伏立诺他(1000 mg每日1次,从第-3天至第−11天)、吉西他滨(2775 mg/m2 4.5×2)、白消安(每日接收者运行特征(ROC)曲线下面积4000×4)与美法仑(60 mg/m2×2)。CD20+且存在肿瘤的患者在第-9天接受了利妥西单抗治疗。
该研究共纳入60名患者,包括26例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、21例霍奇金淋巴瘤、8例T细胞淋巴瘤以及5例其它B细胞淋巴瘤。患者的中位年龄为41岁(范围:16-65岁),先前接受的治疗中位数为3;开始HDC时,32%的患者肿瘤正电子发射断层扫描为阳性。2例患者死于治疗并发症(呼吸合胞病毒肺炎和败血症)。在该研究中,阿扎胞苷的最大耐受剂量水平为1(每日15 mg/m2)。毒性事件(主要是粘膜炎和皮炎)可以控制,并且与Gem/Bu/Mel/伏立诺他联合方案的毒性一致。中性粒细胞和血小板灌注及时。中位随访15个月,就无事件生存率和总生存率而言,DLBCL患者分别为65%和77%;霍奇金淋巴瘤患者分别为76%和95%;T细胞淋巴瘤患者均为88%。
伏立诺他和奥沙利铂可抑制SMMC7721、BEL7402和HepG2三种肝癌细胞系的增殖。这三种细胞系的联合指数(CI)值均<1,剂量降低指数值均大于1,表明两种药物联合使用具有协同作用。分析显示,伏立诺他和奥沙利铂的共同给药诱导G2/M期阻滞,触发半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶依赖性细胞凋亡,并在体外和体内均降低致瘤性。同时,伏立诺他可抑制奥沙利铂诱导的BRCA1表达。
伏立诺他抑制纳摩尔浓度(IC50<86nM)的组蛋白脱乙酰基酶HDAC1,HDAC2和HDAC3(I类)和HDAC6(II类)的酶活性。这些酶催化从蛋白质的赖氨酸残基(包括组蛋白和转录因子)上去除乙酰基。在某些癌细胞中,HDAC过度表达,或HDAC向致癌转录因子异常募集,导致核心核小体组蛋白的乙酰化过低。组蛋白的低乙酰化与染色质结构的浓缩和基因转录的抑制有关。HDAC活性的抑制使得乙酰基在组蛋白赖氨酸残基上的积累导致开放染色质结构和转录激活。在体外,伏立诺他引起了乙酰化组蛋白,并诱导某些转化细胞的细胞周期停滞和/或凋亡。伏立诺他抗肿瘤作用的机理尚未完全表征。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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