伊马替尼为特异性酪氮酸激酶抑制剂，已被公认为目前治疗CML的一线用药。伊马替尼与酪氨酸激酶的非活性态结合，占据ATP的结合位点，使BCR-ABL蛋白不能转变为活性态而发挥酪氨酸激酶抑制作用。此外，伊马替尼也可通过抑制BCR-ABL 融合蛋白自身及底物磷酸化，阻断其下游信号传导，使BCR-ABL阳性细胞增殖受抑或凋亡，发挥靶向治疗作用。

　　伊马替尼的高度选择性和有效性预示着连续长时间接受治疗耐药的发生和发展。尽管大多数CML患者对伊马替尼具有明显的血液和细胞遗传学反应，但一部分接受伊马替尼治疗的慢性粒细胞性白血病患者出现耐药，即便慢性期患者，也有约45%～50%治疗前9个月未能获得遗传学缓解，出现遗传学耐药。BCR-ABL基因多态性与伊马替尼耐药。伊马替尼耐药的发生与BCR-ABL融合基因突变和基因扩增有关，尤以BCR-ABL激酶区点突变为常见。BCR-ABL融合基因点突变 BCR-ABL融合基因突变是伊马替尼耐药的主要机制。目前已报道的点突变多达一百种，主要发生在ABL激酶区的P环、A环、Gatekeeper相关位点和酶触反应簇。其中P环突变最常见，如G250E、Y253F、E255K和A252H等，通常预后不佳。Gatekeeper结构域突变直接影响与伊马替尼的结合，如T315I、F317L等酶触反应簇包括M315T、E355G及F359V等点突变。A环的点突变包括H396R、V3791和L37等，此结构域连接激酶区的N末端和C末端，可引起BCR-ABL融合蛋白构象改变。少数激酶区以外的点突变也可干扰激酶失活构象的形成或稳定而导致耐药。

　　T351I为首先发现的点突变，占伊马替尼耐药人群的15%，为ABL基因944位核苷酸C/T突变，导致ABL结构域的第315位苏氨酸突变为异亮氨酸，从而引起ABL激酶一级结构改变，干扰与伊马替尼的结合，进而影响其疗效。体外实验证实，伊马替尼耐药CML细胞T315I突变率较高，约20%出现于ph+伊马替尼耐药患者，存在于接受伊马替尼治疗之前，也见于E255K等。BCR-ABL移码突变 大多数已知BCR-ABL突变为点突变，移码突变比较少见。主要包括插入和缺失。Park等人在CML患者发现一个新的插入突变，由BCR-ABL激酶域中插入35个碱基。其研究结果显示与点突变相比，移码突变引起的耐药更严重。BCR-ABL融合基因的过表达及扩增靶基因过表达及不规则扩增是众多抗肿瘤药物耐药的原因之一，但BCR-ABL基因扩增与过表达是否与伊马替尼耐药相关因不同研究角度不同，而结论不同。国外学者采用浓度递增法诱导经BCR-ABL融合基因质粒转染的小鼠前B淋巴细胞（Ba/F3-p210）及K562细胞产生伊马替尼耐药，结果显示，Ba/F3细胞存在基因扩增、mRNA和p210蛋白表达增加，而K562细胞并未发现基因扩增，仅发现2～3倍的p210蛋白表达增加。后续研究却发现，伊马替尼耐药CML患者存在BCR-ABL基因持续表达。

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