CAR-T是一种在许多B细胞白血病患者中获得长期缓解的免疫疗法，可能由CD19剪接改变引起，导致CD19蛋白某些部分丧失，被CAR-T细胞识别。“由宾夕法尼亚大学Carl June，MD及其同事开发的CTL019 [CD19 CAR-T细胞疗法]是基于以下想法：患者自身的免疫细胞可以从体内取出，在培养皿中培养这些食物被改变的方式使得它们在返回血液时会杀死几种类型的血液癌症，如白血病和淋巴瘤，“Thomas-Tikhonenko说。为了解抵抗机制，Thomas-Tikhonenko;来自他实验室的资深科学家Elena Sotillo博士;和同事研究了四名接受白血病治疗的儿童患者的多个肿瘤样本，这些患者在接受CAR-T治疗之前或他们对治疗产生了抗药性后。

　　研究人员发现，在某些情况下，编码CD19的基因的两个拷贝之一位于染色体16上，其中一个拷贝被删除，另一个拷贝由于CD19基因编码区域的突变而被破坏，最常见于外显子1，2。他们还了解到，在相同的情况下，通过称为选择性剪接的过程，外显子2,5和6经常被跳过，使得外显子2中的突变在很大程度上不相关。研究人员随后进行了一系列实验，以了解基因剪接对CD19蛋白产生的影响。他们发现外显子5和6的缺失导致蛋白质的提前终止，并且外显子2的缺失导致产生修饰版本的CD19，其比标准版本更稳定。缩短的蛋白质是功能性的并且可以执行许多CD19已知处理的任务。　　

　　他补充说，设计可识别CD19缩短版本的新型免疫治疗药物是解决CAR-T耐药性的方法之一。“我认为从我们的工作中可以吸取一些经验教训，首先，选择性剪接可能是一种有效的内在抗性机制，与CD19不同，它可能更好地靶向蛋白质，而不是外显子跳跃。 ，预先选择CAR-T和类似疗法的患者可能很重要，并确保选择性剪接的CD19变体不存在于白血病中，如果它们存在，耐药性可能会迅速发展；第三，患者也可以从中受益信息，因为它可以让他们与最好的治疗方法相匹配，这就是精准医学所关心的，“Thomas-Tikhonenko说。　　

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