在肺癌的众多突变类型中，KRAS G12C突变占据了一定比例，长期以来，由于其特殊的结构和功能，KRAS G12C突变被认为是“不可成药”的靶点，众多药企在攻克这一难题上屡屡碰壁。然而，随着科研人员不断探索与研究，靶向KRAS G12C突变的药物陆续问世，阿达格拉西布便是其中极具潜力的一款。
阿达格拉西布是一种口服的、不可逆的KRAS G12C抑制剂。其作用机制在于，能够特异性地与KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键，进而将KRAS蛋白锁定在无活性的GDP结合状态。如此一来，下游的MAPK信号通路被阻断，肿瘤细胞增殖与生长的“指令”无法传递，从而达到抑制肿瘤发展的目的。与第一代KRAS G12C抑制剂相比，阿达格拉西布具备一些独特优势，比如它拥有更长的半衰期，这意味着药物在体内能够持续发挥作用更长时间；同时，它具有更好的组织穿透力，尤其是在面对脑转移患者时，能够更有效地穿透血脑屏障，抵达脑部肿瘤组织，发挥抗癌功效。
在临床应用方面，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准阿达格拉西布用于治疗既往接受过标准治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这一批准背后，是坚实的临床试验数据支撑。
在关键的KRYSTAL-1临床试验中，研究人员对阿达格拉西布单药治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的疗效进行了深入评估。该试验纳入了116例经治的患者，结果令人瞩目。阿达格拉西布单药治疗展现出了43%的客观缓解率（ORR），即超过四成的患者在接受治疗后，肿瘤体积出现了不同程度的缩小。其中，完全缓解（CR）的患者占比0.9%，部分缓解（PR）的患者占比42%。在疾病控制率（DCR）方面，更是高达80%，这表明大部分患者在接受治疗后，疾病得到了有效的控制，没有出现进一步恶化。患者的中位无进展生存期（PFS）达到了6.5个月，中位总生存期（OS）为12.6个月，这为KRAS G12C突变的肺癌患者带来了显著的生存获益。
另一项重要的KRYSTAL-12试验，是一项开放标签、多中心、随机3期研究。该试验旨在对比阿达格拉西布与标准化疗在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者中的疗效。研究共纳入了453名既往接受过含铂化疗，或者同时或先后接受了PD-1或PD-L1抑制剂治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。患者按照2:1的比例被随机分配至阿达格拉西布治疗组和多西他赛治疗组。研究结果显示，阿达格拉西布组患者的平均无进展生存期（PFS）从多西他赛组的3.8个月显著延长至5.5个月，疾病进展风险降低了42%。在客观缓解率（ORR）方面，阿达格拉西布组达到32%，是多西他赛组（9%）的3倍多。疾病控制率（DCR）方面，阿达格拉西布组为78%，同样显著高于多西他赛组的59%。值得一提的是，在脑转移患者亚组中，阿达格拉西布组的颅内客观缓解率（ORR）为24%，是多西他赛组（11%）的2倍多，颅内疾病控制率（DCR）为82%，也显著高于多西他赛组的56%，充分显示了阿达格拉西布在治疗脑转移肺癌患者方面的优势。
除了单药治疗，阿达格拉西布在联合治疗方案中也展现出了探索潜力。在针对KRAS G12C突变结直肠癌的KRYSTAL-1试验中，阿达格拉西布与西妥昔单抗联合使用，整体缓解率达到46%，疾病控制率更是高达100%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为13.4个月，为结直肠癌的治疗提供了新的思路。在肺癌领域，科研人员也在积极探索阿达格拉西布与其他药物，如EGFR抑制剂、免疫检查点抑制剂等联合应用的可能性，期望进一步拓展其治疗潜力和适应症范围。
当然，如同大多数药物一样，阿达格拉西布也存在一定的副作用。其主要副作用包括胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐等，部分患者还可能出现肝毒性。不过，大多数副作用为1-2级，多数患者通过调整剂量或接受支持治疗后，能够继续用药。在KRYSTAL-12试验中，3级以上治疗相关不良反应发生率为28%，主要表现为肝功能异常和QT间期延长。在使用阿达格拉西布治疗过程中，医生会密切监测患者的身体状况，及时调整治疗方案，以确保患者能够在获益的同时，尽可能减少副作用带来的影响。
阿达格拉西布的出现，为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。它不仅在单药治疗中展现出良好的疗效，在联合治疗探索方面也前景广阔。随着更多临床试验的开展和研究的深入，相信阿达格拉西布将在肺癌及其他相关癌症的治疗中发挥更大的作用，为更多患者带来生存的曙光。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为携带KRAS G12C突变的癌症患者带来了治疗选择
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