PIK3CA突变是激素受体阳性HER2阴性乳腺癌中最常见的活化性遗传变异，存在于约百分之四十的患者中，这种突变导致PI3K信号通路组成性激活，成为内分泌治疗耐药的重要机制。阿培利司的开发成功解决了这一临床难题，作为第一个高选择性PI3K p110α抑制剂，它为PIK3CA突变患者提供了精准的治疗选择。其作用机制基于对PI3K信号通路的精确干预，p110α是I类PI3K的主要催化亚基，在肿瘤细胞增殖、存活和代谢中发挥关键作用。阿培利司通过选择性抑制突变型p110α的活性，降低AKT和mTOR的磷酸化水平，恢复细胞周期调控和诱导凋亡。与泛PI3K抑制剂不同，阿培利司对p110β、p110δ和p110γ亚型的抑制活性较弱，这一特性显著减少了免疫相关毒性和其他脱靶效应，改善了治疗的安全性。同时，与氟维司群的联合使用产生了协同作用，氟维司群通过降解雌激素受体减少细胞增殖信号，而阿培利司则阻断下游逃逸通路，共同抑制肿瘤生长。

　　该药物与氟维司群联合用于治疗携带PIK3CA突变的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，这些患者应在内分泌为基础的治疗后出现疾病进展。关键性SOLAR-1研究证实了其疗效，在PIK3CA突变队列中，阿培利司联合组的中位无进展生存期几乎是对照组的三倍（十一点零个月对比四点七个月），客观缓解率提高一倍以上（百分之三十五点七对比十六点二）。长期随访数据显示，联合治疗组的生存获益持续存在，中位总生存期延长七点九个月。临床案例充分证明了其临床价值，一位四十八岁晚期乳腺癌患者，既往接受来曲唑和哌柏西利治疗二十个月后出现多发性骨进展和肝转移，液体活检检测到PIK3CA E545K突变。开始阿培利司联合氟维司群治疗六周后，骨痛明显减轻，肝功能指标改善；治疗十二周时影像学评估显示肝转移灶缩小百分之五十，骨转移灶部分硬化，肿瘤标志物CA27-29从一百五十八U/mL降至五十六U/mL；治疗期间出现2级高血糖和1级皮疹，经口服降糖药和局部治疗后控制良好，疗效维持了十三个月，这个案例突显了阿培利司在多重治疗失败后仍能诱导显著且持久的肿瘤缓解。

　　阿培利司的推荐剂量为每日一次三百毫克口服，必须与食物同服以增加吸收和减少药代动力学变异性。治疗前应确认PIK3CA突变状态，可采用肿瘤组织或液体活检进行检测。常见不良反应包括高血糖（任何级别发生率约百分之六十四）、皮疹（百分之五十二）、腹泻（百分之五十八）、恶心（百分之四十五）和食欲下降（百分之三十六）。需要特别管理的是高血糖，治疗期间应定期监测空腹血糖和糖化血红蛋白，必要时启用或优化降糖治疗方案。其他需要关注的不良反应包括皮疹、腹泻和黏膜炎，多数可通过支持性护理和剂量调整进行管理。在药物相互作用方面，阿培利司应避免与强效CYP3A4诱导剂合用，以免降低疗效。与其他治疗选择相比，阿培利司提供了基于生物标志物的精准治疗策略。相较于化疗，它针对特定驱动突变，有效率高且毒性特征不同；与依维莫司相比，它作用于通路更上游的位置，可能更有效地阻断信号传导；与其他在研的PI3K抑制剂相比，阿培利司具有更充分的确证性临床数据和更长的随访时间。

　　阿培利司的问世是乳腺癌精准治疗的重要里程碑，它首次为PIK3CA突变患者提供了针对该靶点的特异性治疗选择，实现了真正的个体化医疗。其良好的疗效和可控的安全性使内分泌耐药的患者能够获得有意义的生存延长和生活质量改善。随着检测技术的普及和治疗经验的积累，阿培利司有望在乳腺癌治疗领域发挥越来越重要的作用，为更多患者带来获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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