肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中KRAS基因突变约占非小细胞肺癌的25-30%，而G12C位点突变又占KRAS突变的40%左右。这类患者长期以来缺乏有效的靶向治疗选择，传统化疗效果有限且预后较差。阿达格拉西布作为一种首创的KRAS G12C共价抑制剂，通过其创新的作用机制和卓越的临床疗效，为KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者带来了突破性的治疗选择。这种药物代表了肿瘤靶向治疗领域的重要里程碑，为既往难以靶向的"不可成药"靶点提供了新的解决方案。

　　阿达格拉西布的治疗机制基于其独特的变构抑制策略。药物通过与KRAS G12C蛋白表面的半胱氨酸残基形成共价结合，将突变蛋白锁定在非活性状态，阻断其与GTP的结合及下游信号传导。阿达格拉西布对KRAS G12C的半数抑制浓度仅为0.6纳摩尔，这种高选择性抑制作用使其能够有效抑制肿瘤细胞增殖。值得注意的是，阿达格拉西布能够穿透血脑屏障，脑脊液与血浆药物浓度比达到0.3，这为其在脑转移患者中的治疗潜力提供了理论基础。该药物适用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌成人患者，为这类既往治疗选择有限的患者提供了重要的新选择。

　　在临床应用中，阿达格拉西布的推荐剂量为600毫克每日两次口服，空腹服用以优化吸收。治疗前必须通过可靠的检测方法确认KRAS G12C突变状态，建议使用经过验证的二代测序技术。常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳、肝酶升高和呕吐，多数为轻度至中度。需要特别关注的是肝毒性，谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高发生率分别达到45%和35%，但3级及以上仅占8%和6%，建议治疗期间定期监测肝功能指标。心电图QT间期延长需要监测，发生率约5%，建议定期进行心电图检查。间质性肺疾病发生率约2.5%，虽然罕见但需要高度警惕，任何新发或加重的呼吸道症状都应立即评估。大多数不良反应可通过剂量调整、暂停用药或对症支持治疗进行管理。

　　关键临床试验数据显示，在既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布的客观缓解率达到43%，疾病控制率80%。中位缓解持续时间8.5个月，中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期12.6个月。在脑转移患者亚组中，颅内客观缓解率也达到33%，显示出良好的中枢神经系统活性。患者报告结局显示，治疗期间生活质量保持相对稳定，症状控制良好，日常活动能力得到维持。长期随访数据显示，阿达格拉西布治疗组12个月总生存率51%，24个月生存率31%，这些数据在经治晚期肺癌治疗中具有重要意义。

　　与其他KRAS G12C突变肺癌治疗方案相比，阿达格拉西布展现出显著优势。传统化疗在二线治疗中的有效率仅15-20%，中位无进展生存期约4个月。免疫单药治疗在经治患者中有效率约20%。其他KRAS G12C抑制剂如索托拉西布需要不同的剂量方案。阿达格拉西布的优势在于其明确的靶向性和相对可控的安全性，为患者提供了新的治疗选择。然而，阿达格拉西布需要密切监测肝功能等不良反应，对患者的依从性和医疗团队的监测能力提出了一定要求。

　　临床案例证明了阿达格拉西布的实际应用价值。一位58岁肺腺癌患者，检测发现KRAS G12C突变，既往接受过含铂化疗和免疫治疗进展，开始阿达格拉西布600毫克每日两次治疗。治疗2周后咳嗽、气短症状改善，4周时CT评估显示靶病灶缩小35%，8周时确认部分缓解。治疗期间出现2级腹泻和1级肝功能异常，经对症处理后控制。持续治疗10个月，疾病进展时间达到8.2个月，总生存期延长至14个月。这个案例显示了阿达格拉西布在经治KRAS G12C突变肺癌中的显著疗效。

　　阿达格拉西布作为KRAS G12C突变肺癌治疗的重要突破，以其创新的作用机制和确切的临床疗效，为患者提供了新的治疗标准。随着生物标志物检测的普及，阿达格拉西布将继续在肺癌精准治疗中发挥重要作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)联合西妥昔单抗显著提升结直肠癌患者的客观缓解率和疾病控制率

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