长期以来，KRAS被视为“不可成药”靶点。作为RAS家族中最常突变的成员，KRAS在约25%的人类癌症中异常激活，尤其在胰腺癌（>90%）、结直肠癌（~40%）和非小细胞肺癌（NSCLC，~13%）中高发。其中，KRAS G12C突变（甘氨酸12位被半胱氨酸取代）占NSCLC中KRAS突变的约40%。该突变使KRAS蛋白更倾向于结合GTP（活性态），持续激活下游RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT通路，驱动细胞增殖。然而，由于KRAS表面缺乏明显的小分子结合口袋，且对GTP亲和力极高，传统药物难以干预。

　　索托拉西布（Sotorasib）的开发突破在于利用了G12C突变引入的半胱氨酸残基这一化学弱点。它并非竞争GTP结合位点，而是选择性地与KRAS G12C蛋白在非活性（GDP结合）状态下的Switch-II口袋结合，并通过共价键与第12位的半胱氨酸（Cys12）不可逆连接。这种结合将KRAS G12C“锁定”在非活性构象，阻止其重新加载GTP，从而阻断信号输出。关键的是，该口袋仅在GDP结合状态下短暂形成，而G12C突变延长了这一窗口，使药物得以捕获。

　　这一机制使其在携带KRAS G12C突变的肿瘤中具有高度特异性。在关键II期CodeBreaK 100试验中，既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂的晚期NSCLC患者接受索托拉西布单药治疗后，客观缓解率（ORR）为37%，疾病控制率达81%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，中位总生存期（OS）达12.5个月。值得注意的是，缓解深度和持续时间在部分患者中显著优于历史化疗数据。

　　给药为每日一次口服，空腹服用。药物主要经CYP3A4代谢，与强效诱导剂合用需避免。常见不良反应包括腹泻、恶心、肝酶升高和疲劳，多数为1–2级。3级及以上肝毒性发生率约6%，需定期监测肝功能。与其他靶向药不同，索托拉西布未见明显皮肤或心脏毒性。

　　然而，耐药问题迅速显现。获得性耐药机制多样，包括：KRAS基因二次突变（如Y96D、R68S）、旁路激活（如MET扩增、NRAS突变）、组织学转化（如腺癌转小细胞癌）等。这提示单药治疗难以持久控制疾病，联合策略成为研究重点。目前，索托拉西布正与SHP2抑制剂、MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂等开展联合试验，旨在延缓耐药。

　　从临床定位看，索托拉西布适用于经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。其获批推动了常规分子检测必须包含KRAS G12C分型。尽管在结直肠癌中单药活性有限（ORR约7%），但联合EGFR抑制剂可提升疗效，提示组织背景影响显著。

　　索托拉西布的意义，不在于治愈，而在于证明：即使是曾被认为“无药可靶”的致癌蛋白，只要找到其构象动态中的脆弱点，仍可被小分子干预。它开启的不是终点，而是一条新路径——针对特定突变亚型的共价抑制策略，正在扩展至KRAS其他突变及其他“不可成药”靶点。对于携带KRAS G12ocide突变的患者，索托拉西布提供的是一种此前不存在的治疗选项：不是姑息，而是机制匹配的靶向干预。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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