依维替尼是一种口服的、强效、高选择性的突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂，在正常细胞中，异柠檬酸脱氢酶1参与细胞代谢，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸。然而，当该基因发生特定点突变时，突变型的异柠檬酸脱氢酶1会获得一种新的酶活性，将α-酮戊二酸转化为另一种代谢物。在急性髓系白血病这一异质性极高的血液肿瘤治疗中，针对特定基因突变的首创性靶向药物的出现，为携带异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性患者带来了从诱导分化到实现缓解的革命性疗法。这种代谢物在细胞内蓄积，可竞争性抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，其中包括参与表观遗传调控的DNA去甲基化酶。这导致基因组DNA的甲基化模式发生异常，阻断了造血干细胞的正常分化进程，使其停滞在未成熟阶段，最终导致白血病的发生。依维替尼的作用正是特异性结合并抑制突变型异柠檬酸脱氢酶1的这种致病性新活性，从而降低致癌代谢物的水平，解除对分化相关基因的表观遗传学抑制，使得停滞的未成熟白血病细胞能够重新开始分化成熟，最终走向凋亡。
该药物最初被批准用于治疗经检测确认携带易感异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者，后续其适应症也扩展至新诊断的因合并症不适合接受强诱导化疗的老年患者。使用前必须通过可靠的检测方法确认突变状态。给药方式为每日一次口服，治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。关键性一期临床试验在难治复发患者中取得了令人振奋的结果。数据显示，在携带异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性急性髓系白血病患者中，依维替尼单药治疗的完全缓解率加完全缓解伴部分血液学恢复的比率为30.4%，总体缓解率为41.6%。获得完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复的患者中，中位缓解持续时间达到了8.2个月。重要的是，与传统化疗不同，其疗效是通过诱导分化而非细胞毒杀伤实现，因此骨髓抑制等毒性相对较轻。常见不良反应包括分化综合征、心电图QT间期延长、疲劳等，分化综合征是药物起效的标志，但需积极识别和管理。
在依维替尼问世前，携带异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性急性髓系白血病患者，主要治疗选择是挽救性化疗或临床试验，疗效有限且毒性大。依维替尼的出现，首次为这部分患者提供了基于其独特肿瘤生物学特征的精准靶向治疗。它与传统细胞毒性化疗的作用机制完全不同，开辟了通过“分化治疗”攻克白血病的新途径。与另一种针对不同突变位点的异柠檬酸脱氢酶2抑制剂相比，依维替尼靶向的是不同的突变蛋白，两者共同覆盖了急性髓系白血病中重要的代谢相关突变群体。与BCL-2抑制剂等靶向凋亡通路的药物相比，依维替尼的作用机制更具特异性，直接逆转导致白血病的表观遗传学异常。其口服给药方式也为门诊治疗和长期管理提供了便利。
依维替尼的成功是白血病精准医疗和“分化疗法”领域的里程碑事件。它不仅仅是治疗了一个特定基因亚型的白血病，更重要的是验证了“致癌代谢物”作为可成药靶点的概念，以及通过药理学手段逆转表观遗传学异常、重启细胞分化程序的可行性。它的应用使得急性髓系白血病的诊断分型必须包含异柠檬酸脱氢酶1/2等基因检测，确保精准施治。对于患者而言，依维替尼提供了一种有效且不同于化疗的新型治疗选择，尤其为不适合强化疗的老年或体弱患者带来了新的生机。未来，探索依维替尼与去甲基化药物、化疗或其他靶向药的联合应用，以进一步提高缓解率和深度，并克服耐药，是优化急性髓系白血病治疗策略的重要方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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