特泊替尼（Tepotinib）是一种口服高选择性MET酪氨酸激酶抑制剂，适用于携带MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该突变导致MET受体mRNA剪接异常，跳过编码近膜结构域的外显子14，使受体无法被正常泛素化降解，从而持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和转移。特泊替尼通过竞争性结合MET激酶结构域的ATP结合位点，抑制其自磷酸化及下游MAPK、PI3K-AKT等通路的传导，从而阻断肿瘤生长依赖的信号输入。

　　MET外显子14跳跃突变约占NSCLC的3%–4%，多见于老年患者，且常与其他驱动基因突变互斥。由于该突变对传统EGFR-TKI或ALK抑制剂无反应，既往主要依赖化疗，但疗效有限。特泊替尼的开发基于对MET信号在肺癌中致病作用的明确验证。在关键II期VISION研究中，经液体或组织活检确认METex14跳跃突变的患者接受特泊替尼治疗后，独立评审的客观缓解率（ORR）为43%–57%，中位缓解持续时间超过1年，中位无进展生存期（PFS）约为8–11个月。值得注意的是，无论患者既往是否接受过免疫检查点抑制剂或化疗，均能获得相似程度的获益。

　　特泊替尼对野生型MET也有一定抑制作用，但对其他激酶（如EGFR、ALK、ROS1）的选择性较高，脱靶效应较少。其药代动力学特征支持每日一次口服给药，空腹或餐后服用均可。主要代谢途径为CYP3A4介导的氧化，与强效CYP3A4诱导剂（如利福平）合用可显著降低血药浓度，应避免联用；与抑制剂合用则可能增加暴露量，需监测不良反应。

　　安全性方面，最常见的不良反应包括外周水肿（尤其是下肢）、恶心、腹泻、肌酐升高和乏力。水肿发生率约40%–50%，但多数为1–2级，可通过利尿剂或剂量调整管理。严重不良事件（如间质性肺病、肝毒性）发生率低于5%，但仍需定期监测肝功能和肺部症状。总体而言，其耐受性优于多靶点MET抑制剂（如克唑替尼），因后者常因脱靶作用导致视觉障碍、心动过缓等额外毒性。

　　特泊替尼的另一个优势在于对脑转移患者具有一定活性。在VISION研究中，基线存在脑转移的患者颅内客观缓解率约为50%，提示药物可穿透血脑屏障或在中枢神经系统达到有效浓度。这为METex14突变伴中枢侵犯的患者提供了系统治疗选择。

　　从临床实践角度看，特泊替尼强调了分子检测的重要性。由于METex14跳跃突变无法通过常规IHC或FISH可靠检出，需依赖RNA-based NGS或RT-PCR进行确诊。准确识别该突变是实现精准治疗的前提。

　　特泊替尼的获批标志着METex14跳跃突变正式成为NSCLC中一个独立的、可靶向的分子亚型。它不依赖免疫微环境状态，也不以广谱抗肿瘤活性为基础，而是针对特定基因异常提供机制匹配的干预。对于携带该突变的患者，特泊替尼代表了一种比化疗更有效、比多靶点TKI更耐受的治疗标准。在肺癌逐步进入“超细分”靶向治疗时代的背景下，此类高度选择性抑制剂的价值在于将罕见突变转化为可管理的慢性疾病状态。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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