当多发性骨髓瘤患者对硼替佐米产生耐药或不耐受时，治疗选择迅速收窄。卡非佐米（Carfilzomib）在此背景下被开发，并非作为一线替代，而是作为针对蛋白酶体通路的再干预策略。其核心价值不在于“更强”，而在于不可逆结合与更低的脱靶效应，使其在既往暴露于可逆性抑制剂的患者中仍可能有效。

　　卡非佐米是一种环氧酮类小分子，选择性、不可逆地结合20S蛋白酶体的β5亚基（糜蛋白酶样活性位点）。与硼替佐米的可逆抑制不同，卡非佐米一旦结合，蛋白酶体功能无法在短时间内恢复，导致泛素化蛋白持续累积、内质网应激加剧，最终触发骨髓瘤细胞凋亡。更重要的是，它对β1（半胱天冬酶样）和β2（胰蛋白酶样）亚基影响较小，减少了对正常细胞蛋白稳态的干扰，理论上降低了神经毒性和其他非特异性毒性。

　　其临床开发聚焦于既往接受过硼替佐米、免疫调节剂（如来那度胺）和糖皮质激素的复发/难治性患者。在ENDEAVOR研究中，卡非佐米联合地塞米松vs硼替佐米联合地塞米松，显著延长中位无进展生存期（18.7 vs 9.4个月）和总生存期（47.6 vs 40.0个月），即使在高危细胞遗传学异常（如del(17p)）患者中也观察到获益。这表明，即使肿瘤对可逆性蛋白酶体抑制产生适应，仍可能对不可逆抑制敏感。

　　用药方式是卡非佐米区别于其他蛋白酶体抑制剂的关键。采用每周两次、每次30分钟静脉输注（部分方案延长至10分钟），无需皮下注射或口服。这种短时高浓度暴露模式旨在最大化肿瘤杀伤，同时减少持续低水平抑制带来的累积毒性。起始剂量通常较低（20 mg/m²），第2周期起升至目标剂量（如56或70 mg/m²），以降低早期心血管事件风险。

　　安全性方面，最需关注的是心血管毒性：包括高血压、心力衰竭、心肌缺血和肺动脉高压，发生率约5%–10%。机制尚不完全清楚，可能与内皮功能障碍或氧化应激有关。因此，用药前需评估心功能，治疗期间监测血压和症状。此外，输注相关反应（多见于首次给药）、肾功能波动和血小板减少也较常见，但周围神经病变发生率显著低于硼替佐米（<5%），这是其重要优势。

　　目前，卡非佐米主要用于二线及以上治疗，常与地塞米松、达雷妥尤单抗或来那度胺组成三药方案。在适合移植的患者中，也可用于诱导或巩固治疗。尽管价格较高且需静脉给药，但其在硼替佐米失败人群中的明确生存获益，使其成为标准治疗选项之一。

　　从作用逻辑看，卡非佐米代表了一种“机制延续但化学升级”的策略——不改变靶点，而是通过不可逆结合与优化药代动力学，绕过既往耐药机制。它不是新靶点药物，却在老通路上实现了临床突破。

　　在骨髓瘤这类高度依赖蛋白稳态的肿瘤中，蛋白酶体仍是核心脆弱点。关键不在于是否靶向它，而在于如何更聪明地抑制它。对于那些已经历多线治疗的患者，卡非佐米提供的不是奇迹，而是一个基于清晰机制、有数据支持、且能避开某些关键毒性的合理选择——在有限选项中，这已足够珍贵。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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