KRAS基因突变是实体瘤中最常见的致癌驱动因素之一，其G12C位点突变占非小细胞肺癌约百分之十三，结直肠癌约百分之三至五。数十年来，针对这一“不可成药”靶点的药物开发屡屡受挫，因其蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的结合口袋。索托拉西布的研发成功，标志着通过变构抑制策略靶向KRAS G12C突变蛋白的可行性得到最终验证，开启了针对该驱动基因的精准治疗时代。

　　对“不可成药”靶点的突破，源于对KRAS蛋白动态构象的深刻理解。KRAS G12C突变导致第12位甘氨酸被半胱氨酸取代，这使得该突变蛋白在失活态（GDP结合态）与活化态（GTP结合态）之间循环时，在靠近Switch-II口袋区域暴露出一个可被小分子结合的半胱氨酸残基。索托拉西布作为一种首创的、共价不可逆抑制剂，其分子结构被设计成精准“锁入”这个突变特有的口袋，与第12位的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS G12C蛋白稳定在失活状态，从而阻断其向下游RAF-MEK-ERK等信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖与存活。

　　验证其临床价值的核心数据，来源于涵盖多个瘤种的关键性临床试验。在代号为CodeBreak 100的二期研究中，针对既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，索托拉西布单药治疗的总缓解率达百分之三十六点五，疾病控制率接近百分之九十二，中位缓解持续时间为十点零个月，中位无进展生存期为六点八个月。在结直肠癌的队列中，索托拉西布联合帕尼单抗的总缓解率也显示出优于历史数据的趋势。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件包括腹泻、恶心、肝酶升高和疲劳，绝大多数为轻中度，可控可管理。

　　索托拉西布的临床应用，标志着实体瘤治疗进入针对KRAS突变这一关键驱动基因的精准时代。其适用人群明确限定为经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者（至少接受过一种系统治疗后进展）。治疗前必须使用经验证的检测方法（如二代测序）明确突变状态。治疗期间需定期监测肝功能，并根据反应和耐受性进行剂量调整。当前的研究焦点正从单药治疗转向联合策略，探索其与SHP2抑制剂、EGFR抑制剂或免疫治疗的联用，以期克服原发性或继发性耐药，进一步拓宽受益人群。

　　从“不可成药”的标签到成功上市的首个KRAS G12C抑制剂，索托拉西布的诞生不仅是药物化学的胜利，更是转化医学的典范。它不仅为携带这一特定突变的晚期肺癌患者带来了新的生存希望，其变构抑制策略也为靶向其他“不可成药”的致癌蛋白提供了宝贵的路线图，深刻影响了整个肿瘤靶向治疗领域的研发思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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