恩诺单抗（Enfortumab vedotin，亦常译作维恩妥尤单抗）是一种创新的抗体药物偶联物。它通过靶向肿瘤细胞表面高度表达的特异性抗原，实现细胞毒性药物的精准递送，已成为治疗晚期尿路上皮癌的关键药物。本文旨在系统阐述其独特的作用机制、确证的临床疗效、规范的应用方案以及重要的安全管理信息。

　　一、作用机制：精准的靶向与高效内化杀伤

　　恩诺单抗体现了针对实体瘤的“精准递送”治疗理念，其作用机制依赖于三个核心组分的协同：

　　第一，靶向部分：药物的人源化单克隆抗体部分，特异性靶向细胞黏附分子Nectin-4。Nectin-4在多种实体瘤中高表达，尤其在尿路上皮癌中，有超过百分之九十的患者肿瘤组织呈现中至高水平的Nectin-4表达，而在正常成人组织中的表达高度受限，这使其成为一个理想的治疗靶点。

　　第二，细胞毒性载荷与连接子：通过可切割的连接子，抗体与强效的微管破坏剂“单甲基澳瑞他汀E”（MMAE）共价连接。MMAE能够抑制微管蛋白聚合，干扰细胞有丝分裂，导致细胞周期停滞和凋亡。

　　第三，作用过程：当恩诺单抗与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，整个复合物通过内吞作用迅速进入细胞内部。在溶酶体的酸性环境中，连接子被特异性酶切断裂，释放出游离开的、具有活性的MMAE。MMAE随后破坏细胞内的微管网络，导致肿瘤细胞死亡。此外，一部分MMAE可以穿透细胞膜，作用于邻近的肿瘤细胞（无论其Nectin-4表达水平高低），产生“旁观者效应”，从而对肿瘤微环境中抗原表达不均一的细胞群产生更广泛的杀伤效果。这一机制对于克服肿瘤异质性具有重要意义。

　　二、临床应用：适应症与关键疗效证据

　　恩诺单抗的临床应用主要针对晚期尿路上皮癌，其适应症基于严格的临床试验数据，目前主要包括：

　　1.与帕博利珠单抗联合用于一线治疗：该联合方案已获批用于治疗不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。关键研究显示，与传统的含铂化疗或单独免疫治疗相比，此联合方案显著延长了患者的无进展生存期与总生存期，且客观缓解率有大幅提升，代表了该患者群体一线治疗的新标准。

　　2.单药用于后线治疗：

　　◦既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的患者：这是其最初获批的适应症。三期临床试验（EV-301）证实，在此类经多线治疗、预后极差的患者中，与标准化疗相比，恩诺单抗单药治疗能显著延长总生存期和无进展生存期，确立了其在后线治疗中的基石地位。

　　◦既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂且不符合含铂化疗条件的患者：同样基于积极数据获批。

　　用药前通常建议进行Nectin-4表达的检测（通过免疫组化），但其高表达率使得该药物适用于绝大多数尿路上皮癌患者。其疗效在无论PD-L1表达状态、是否存在肝转移的患者中均能观察到。

　　三、用法用量与治疗规范

　　恩诺单抗为静脉输注给药，其方案根据是联合治疗还是单药治疗有所不同，需严格遵循。

　　•剂量与周期：

　　◦联合治疗（与帕博利珠单抗）：推荐剂量为基于体重的固定剂量，于每个28天治疗周期的第1天和第8天静脉输注。

　　◦单药治疗：推荐剂量同样为基于体重的固定剂量，于每个21天治疗周期的第1、第8和第15天静脉输注。

　　•输注准备：输注前需用氯化钠注射液稀释，首次输注时间通常较长，后续输注时间可酌情缩短。

　　•治疗持续时间：治疗应持续直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或达到预定的治疗周期数。

　　•剂量调整：根据不良反应的严重程度（特别是皮肤反应、高血糖和周围神经病变），需要进行剂量调整，包括延迟给药、降低剂量或永久停药。剂量调整有明确的层级规定。

　　四、安全性：特征性毒性与主动管理

　　恩诺单抗有其特征性的不良反应谱，需要临床医生和患者提前知晓并主动管理。

　　1.皮肤反应：这是最常见的不良反应，发生率较高。包括皮疹、斑丘疹、瘙痒、脱屑等，严重者可出现Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症等危及生命的病症。预防与管理包括：治疗期间使用保湿霜、避免日晒；出现轻微皮疹时即开始使用局部或口服皮质类固醇及抗组胺药；出现严重皮疹需立即中断用药并给予强化治疗。

　　2.高血糖：可发生严重的高血糖症，甚至糖尿病酮症酸中毒，尤其在有糖尿病或肥胖等风险因素的患者中。治疗前需筛查血糖，治疗期间定期监测。出现血糖升高时，需要开始或优化降糖治疗方案。严重高血糖是重要的剂量调整或停药指征。

　　3.周围神经病变：主要为感觉神经病变，表现为手脚麻木、刺痛、感觉减退。运动神经病变也可能发生。需定期进行神经系统评估，根据严重程度调整剂量。

　　4.其他常见不良反应：包括疲劳、食欲下降、味觉障碍、脱发、恶心、腹泻等。

　　5.眼部疾病：可能出现干眼症、视力模糊、角膜病变。建议使用人工泪液，出现症状时进行眼科评估。

　　此外，该药物具有胚胎-胎儿毒性，育龄期患者需采取有效避孕措施。

　　五、未来展望与结论

　　恩诺单抗的成功，标志着抗体药物偶联物在晚期尿路上皮癌治疗中取得了革命性突破。它不仅改变了后线治疗的格局，其与免疫检查点抑制剂的强强联合更重塑了一线治疗的标准。

　　未来的研究方向将持续深化。除了在晚期一线治疗的进一步巩固外，探索其在肌肉浸润性膀胱癌新辅助或辅助治疗中的价值是当前热点。此外，将其治疗模式拓展至其他Nectin-4高表达的实体瘤（如乳腺癌、肺癌、胰腺癌）的临床研究也在进行中。

　　总结而言，恩诺单抗（维恩妥尤单抗）是一种高效、靶向性明确的抗体药物偶联物。它在晚期尿路上皮癌的治疗体系中，无论是作为联合方案的核心还是后线救援的支柱，均展现出卓越的价值。其临床应用的成功，高度依赖于对适应症的精准把握、对给药方案的严格执行，以及对皮肤反应、高血糖和周围神经病变等特征性毒性的预见性监测与积极管理。随着临床实践的积累和探索的深入，恩诺单抗将继续为更多患者带来生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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