阿培利司于2019年5月24日获得美国食品药品监督管理局批准上市，这是全球首个专门针对PIK3CA基因突变乳腺癌的靶向治疗药物，标志着激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期或转移性乳腺癌治疗领域的重要突破。该药物与氟维司群联合使用，适用于绝经后女性和男性乳腺癌患者，这些患者通过检测确认为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性且携带PIK3CA基因突变，在接受内分泌治疗方案过程中或治疗后疾病发生进展。PIK3CA基因突变在激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者中的发生率约为40%，这类突变会导致磷脂酰肌醇-3-激酶催化α亚基编码蛋白异常，使PI3K酶处于持续激活状态，增强细胞内信号传导，导致细胞不受控制地增殖形成肿瘤。

　　阿培利司是一种口服PI3K抑制剂，其作用机制是通过抑制PI3K酶亚基编码蛋白，靶向乳腺癌的PIK3CA突变基因。在体外和体内试验模型中，阿培利司能够抑制PI3K/Akt信号传导通路，减少包括乳腺癌在内的异种移植模型中的肿瘤生长。特别值得注意的是，阿培利司的治疗显示PI3K激酶的蛋白抑制能够诱导乳腺癌细胞中雌激素受体转录的增加，在PIK3CA突变的乳腺癌细胞系异种移植模型中，与单用阿培利司治疗相比，阿培利司和氟维司群联用显示出更强的抗肿瘤活性。在药效学方面，阿培利司对野生型PI3Kα的50%有效浓度仅为4.6 nmol/L，而对其他亚型的抑制活性显著较弱，显示出良好的选择性。

　　在临床疗效方面，关键临床试验数据显示，在PIK3CA突变患者中，阿培利司联合氟维司群治疗组的中位无进展生存期为11.0个月，而安慰剂联合氟维司群组仅为5.7个月，疾病进展或死亡风险降低了35%。一年无进展生存率方面，阿培利司组达到46.3%，对照组为32.9%。在总缓解率方面，阿培利司组为26.6%，显著高于对照组的12.8%。这些数据充分证明了阿培利司在PIK3CA突变乳腺癌患者中的显著疗效。对于无PIK3CA突变的患者，阿培利司联合氟维司群的中位无进展生存期为7.4个月，对照组为5.6个月，虽然也有改善，但效果不如突变患者显著，这进一步强调了基因检测在患者选择中的重要性。

　　阿培利司的推荐剂量为300毫克，每天一次，与食物同服。药物应整片吞服，不可咀嚼或破碎。在药代动力学方面，健康受试者和成人固体肿瘤患者在进食时口服阿培利司30-450毫克，最大血浆药物浓度和药时曲线下面积与剂量呈正相关。阿培利司的蓄积比为1.3-1.5，每天服药后3天内可达到稳态血浆药物浓度。进食高脂高热餐或低脂低热餐服药，对药时曲线下面积的影响无临床意义。阿培利司的半衰期预计为8-9小时，主要经化学水解和酶水解代谢，主要通过肾脏排泄。

　　在安全性方面，阿培利司最常见的不良反应包括高血糖、腹泻、皮疹、恶心、疲劳等。其中3-4级高血糖发生率为36.6%，3-4级皮疹发生率为9.9%，3级腹泻发生率为6.7%。因此，在使用阿培利司前，应对患者进行空腹血糖和糖化血红蛋白检测，并根据患者的高血糖风险因素进行二甲双胍预处理。二甲双胍预处理能明显降低阿培利司所致高血糖的发生率和严重程度，但同时也会增加恶心、呕吐和腹泻等不良反应的发生率。治疗期间应定期监测血糖水平，根据临床指征启用或优化抗高血糖药物。对于出现严重高血糖的患者，应考虑中断、减少剂量或停止使用阿培利司。此外，阿培利司还可能引起严重皮肤不良反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑等，出现相关症状时应暂停给药并咨询皮肤科医生。

　　与其他PI3K抑制剂相比，阿培利司具有更高的选择性，主要针对PI3Kα亚型，对其他亚型的抑制活性较弱，这有助于减少脱靶效应带来的不良反应。在药物相互作用方面，应避免阿培利司与强效CYP3A4诱导剂合用，同时应避免与BCRP抑制剂同时使用。对于特殊人群，轻度至中度肾功能损伤患者无需调整剂量，但应保持充足饮水并定期监测血清肌酐水平。轻度至中度肝功能损伤患者也无需调整剂量，但应密切监测不良反应。严重肾功能损伤或严重肝功能损伤患者应谨慎使用。

　　阿培利司的上市为PIK3CA突变乳腺癌患者提供了新的治疗选择，特别是对于内分泌治疗失败的患者，阿培利司联合氟维司群能够显著延长无进展生存期，改善患者预后。然而，高血糖等不良反应需要密切监测和管理，患者应在医生指导下规范用药，定期进行相关检查，以确保治疗的安全性和有效性。随着临床应用的不断深入，阿培利司有望为更多乳腺癌患者带来生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿培利司/阿博利布(piqray/Alpelisib)是关断脂信紊乱稳住生长节律的精准抑繁素

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