宗格替尼是一种研究中的口服、高选择性、不可逆的人表皮生长因子受体2抑制剂，其研发重点针对携带人表皮生长因子受体2 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌，该药物的分子设计旨在克服该突变导致的空间位阻，以高效抑制这一传统上对已有HER2靶向药物不敏感的驱动基因变异，为这部分患者带来新的希望。其作用机制预期为共价、不可逆地结合并抑制人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶结构域。人表皮生长因子受体2 20号外显子插入突变导致其激酶结构域的C-螺旋区域发生构象改变，形成一个狭窄的口袋，使得大多数已获批的HER2酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼、奈拉替尼）或大分子药物（如曲妥珠单抗）难以有效结合，从而产生原发性耐药。宗格替尼经过专门优化，其分子尺寸和结构被设计成能够有效“挤入”这个变异的结合口袋，实现强效抑制。
人表皮生长因子受体2突变（主要是20号外显子插入）约占非小细胞肺癌的2%-4%，是类似于表皮生长因子受体20号外显子插入突变的另一个难治亚型。在宗格替尼等新一代药物出现前，这部分患者缺乏高效靶向疗法，多依赖化疗，预后不佳。早期临床研究数据显示，宗格替尼在既往接受过治疗的HER2 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者中，展现了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，客观缓解率较高，且对脑转移患者也显示出初步疗效信号。该药正处于临床开发阶段，其确切的有效性、推荐剂量和长期安全性有待更大规模临床试验确认。其核心潜力在于专门攻克HER2 20号外显子插入这一特定耐药突变。与泛HER家族抑制剂（如阿法替尼、达克替尼）相比，其选择性可能更高，从而可能带来更好的耐受性。与抗体药物偶联物T-DXd相比，宗格替尼作为口服小分子药物，提供了不同的作用机制和给药途径。
作为研究药物，其完整的安全性谱尚在探索中，但可能出现的副作用包括腹泻、皮疹、恶心、肝酶升高等常见酪氨酸激酶抑制剂相关不良反应，具体特征需待明确。宗格替尼的开发是肿瘤精准治疗针对特定耐药亚型持续深耕的体现。如果后续研究能证实其卓越的疗效和可控的安全性，它将有望成为HER2突变非小细胞肺癌治疗领域的一个重要补充，特别是为那些对现有疗法应答不佳的患者提供一个新的、高效的口服靶向选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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