图卡替尼是一种口服小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，于2020年4月获得美国食品药品监督管理局批准，与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用于治疗既往接受过一种或多种抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，包括脑转移患者。该药物是首个专门针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的靶向治疗药物，为这一难治性患者群体提供了新的治疗选择。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%，其中约50%的患者会发生脑转移，传统治疗方案对脑转移患者的疗效有限，图卡替尼的上市填补了这一治疗空白。
图卡替尼的作用机制是通过抑制HER2酪氨酸激酶活性，阻断HER2信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用时，图卡替尼能够增强抗肿瘤活性，提高治疗效果。在临床前研究中，图卡替尼显示出对HER2的高选择性，对EGFR的抑制活性较弱，这有助于减少与EGFR抑制相关的不良反应，如皮疹和腹泻。此外，图卡替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，能够有效抑制脑转移病灶的生长，这是其区别于其他HER2靶向药物的独特优势。
在临床疗效方面，关键临床试验HER2CLIMB研究结果显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组的中位总生存期为21.9个月，而安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨组为17.4个月，死亡风险降低了34%。在脑转移患者中，图卡替尼联合治疗组的中位无进展生存期为7.6个月，而对照组为5.4个月，疾病进展或死亡风险降低了52%。这些数据表明，图卡替尼不仅能够延长总生存期，还能显著改善脑转移患者的无进展生存期，为这一难治性患者群体带来了显著的生存获益。
图卡替尼的推荐剂量为300毫克，每日两次口服，与或不与食物同服。药物应整片吞服，不可压碎、咀嚼或破碎。如果患者漏服一剂超过6小时，不应补服，应在下次常规服药时间服用下一剂。在药代动力学方面，图卡替尼口服后吸收良好，达到最大血浆浓度的时间约为2小时，食物对药物的吸收影响较小。图卡替尼主要通过肝脏代谢，经CYP2C8和CYP3A4酶介导，半衰期约为8-11小时。药物主要通过粪便排泄，尿液中排泄较少。
在安全性方面，图卡替尼最常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、肝毒性、手足综合征等。其中，腹泻是最常见的不良反应，发生率约为81%，3级及以上腹泻发生率为12.9%。因此，在治疗期间应密切监测患者的腹泻情况，必要时给予止泻药物和支持治疗。肝毒性是另一个需要重点关注的不良反应，图卡替尼可能导致血清转氨酶升高，严重时可引起药物性肝损伤。在开始治疗前和治疗期间，应定期监测肝功能，出现肝毒性时应暂停或调整剂量。此外，图卡替尼还可能引起手足综合征，表现为手掌和足底的红斑、脱屑、疼痛等，可通过局部护理和剂量调整进行管理。
对于特殊人群，轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量，但应保持充足饮水并定期监测血清肌酐水平。轻度或中度肝功能损伤患者也无需调整剂量，但应密切监测不良反应。重度肾功能损伤或重度肝功能损伤患者不建议使用图卡替尼。在药物相互作用方面，图卡替尼与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时，可能需要调整剂量。与抗凝药物或抗血小板药物合用时，应密切监测出血风险。
图卡替尼的上市为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了新的治疗选择，特别是对于既往接受过抗HER2治疗失败的患者，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨能够显著延长总生存期和无进展生存期，改善患者预后。然而，腹泻和肝毒性等不良反应需要密切监测和管理，患者应在医生指导下规范用药，定期进行相关检查，以确保治疗的安全性和有效性。随着临床应用的不断深入，图卡替尼有望在更多HER2阳性实体瘤治疗中发挥作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(Tukysa/Tucatinib)联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌
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