基底细胞癌作为最常见的皮肤恶性肿瘤，通常可通过手术有效治疗，但少数病例发展为局部晚期或转移性，传统治疗手段有限且预后较差。其发病与Hedgehog信号通路异常活化高度相关，特别是PTCH1基因失活或SMO基因激活突变导致该通路在缺乏配体下持续激活。维莫德吉的临床价值，在于其作为首个靶向Hedgehog通路SMO蛋白的口服抑制剂，通过精确阻断这一关键的发育/致癌信号，为不适合手术或放疗的局部晚期基底细胞癌，以及转移性基底细胞癌患者，提供了一种机制驱动的系统治疗选择，开创了该疾病靶向治疗的新纪元。
实现这一靶向干预的药理学基础，在于对Hedgehog通路核心转导蛋白SMO的变构抑制。在生理状态下，PTCH1蛋白抑制SMO的活性。在基底细胞癌中，PTCH1功能丧失或SMO获得性突变，导致SMO解除抑制，持续激活下游转录因子GLI，驱动细胞异常增殖。维莫德吉是一种小分子SMO拮抗剂，其结合于SMO蛋白的七次跨膜结构域中的一个变构口袋。这种结合改变了SMO的构象，使其无法转导信号，从而可逆地抑制整个Hedgehog通路，包括GLI靶基因的表达。与传统的细胞毒性化疗不同，其作用具有高度选择性，针对的是驱动肿瘤生长的特异性分子异常。临床前模型显示，其可显著抑制携带Hedgehog通路突变的肿瘤细胞生长。在患者中，治疗可导致肿瘤消退，并在部分病例中观察到持久的病理完全缓解。
确立其临床疗效的关键证据，来源于名为ERIVANCE的关键性国际、单臂、多中心、II期研究。该研究纳入不适合手术的局部晚期基底细胞癌和转移性基底细胞癌患者。研究结果显示，在局部晚期基底细胞癌患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率达到百分之四十三，其中完全缓解率为百分之二十一。在转移性基底细胞癌患者中，客观缓解率为百分之三十，其中完全缓解率为百分之零点六。中位缓解持续时间在局部晚期患者中超过九点五个月，在转移性患者中为七点六个月。重要的是，这些数据在长期随访和更大样本的真实世界研究中得到支持。安全性方面，最常见的不良事件包括肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重减轻、疲劳和恶心。这些不良事件多与该通路在多种正常组织（如毛囊、味蕾、肌肉）中的生理作用被抑制相关，通常为可逆性，在停药后可缓解。然而，这些毒性常影响患者的生活质量和治疗依从性。
因此，维莫德吉的临床定位明确，即用于治疗不适合手术或放疗的局部晚期基底细胞癌，或已发生转移的基底细胞癌成人患者。这使其成为这类患者的标准系统治疗方案。临床应用前，应通过多学科团队评估确认手术和放疗的不可行性。标准剂量为每日一次口服。治疗期间需定期评估肿瘤反应，并积极管理不良反应，特别是肌肉痉挛和营养支持。由于其潜在的致畸性，有生育能力的女性患者必须在治疗期间及治疗后采取高效避孕措施。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。其核心价值在于，为这些缺乏有效治疗选择的患者，提供了一个基于明确分子机制、能够实现显著肿瘤消退的口服靶向药物。
维莫德吉的成功获批与应用，是转化医学的典范——从对Hedgehog通路在发育和癌症中作用的实验室发现，迅速转化为首个针对该通路的抗癌药物。它不仅改变了晚期基底细胞癌的治疗标准，验证了靶向发育信号通路在癌症治疗中的可行性，也为其他由Hedgehog通路异常驱动的肿瘤（如髓母细胞瘤、急性髓系白血病等）的治疗研究提供了重要参考。未来，探索其与放疗、其他靶向药物的联合策略，开发预测疗效和毒性的生物标志物，以及明确最佳治疗持续时间，将是优化其临床应用的关键。它的问世，标志着皮肤癌治疗从单纯依靠局部破坏性手段，进入了针对驱动基因进行系统干预的精准时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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