急性白血病的治疗进展正日益依赖对驱动基因异常的精确识别与靶向。其中，KMT2A基因重排是急性髓系白血病中一种高风险的分子亚型，在婴幼儿白血病和某些治疗相关白血病中尤为常见。该重排产生KMT2A融合蛋白，异常招募包括DOT1L、MEN1在内的蛋白复合物，导致HOX基因等关键靶位点发生异常的H3K79甲基化，驱动白血病发生。现有化疗对这类患者效果有限，预后不佳。瑞维美尼的临床价值在于其作为一款首创的、靶向MEN1-KMT2A相互作用界面的小分子抑制剂，旨在从转录调控层面精准干扰这一致病复合物的形成与功能，为携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者提供了全新的靶向治疗策略。

　　实现这一精确靶向的分子基础，在于对MENIN-KMT2A相互作用界面的特异性阻断。瑞维美尼并非直接抑制酶活性，而是作为一种蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，高亲和力地结合于MENIN蛋白的特定口袋，阻止其与KMT2A融合蛋白或野生型KMT2A的结合。这种结合可逆地破坏致癌的转录调控复合物，进而显著下调HOX基因簇等关键靶基因的表达，并恢复与分化相关的基因程序，最终在临床前模型中诱导白血病细胞分化、增殖抑制和凋亡。与直接靶向下游效应蛋白（如DOT1L）的策略相比，其作用位点更上游，理论上可更广泛地影响致癌复合物的多种功能。其对野生型KMT2A复合物的抑制也为治疗NPM1突变等依赖MENIN-KMT2A的AML亚型提供了理论基础。

　　确立其临床活性的关键证据，来源于名为AUGMENT-101的I/II期关键研究。该研究纳入了携带KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性AML或急性淋巴细胞白血病患者。在KMT2A重排的AML队列中，瑞维美尼单药治疗显示了令人鼓舞的疗效。在可评估疗效的患者中，复合完全缓解率（包括完全缓解和完全缓解伴血细胞计数不完全恢复）达到了显著水平，其中部分患者达到了微小残留病灶阴性状态。缓解在既往接受过大量治疗、包括干细胞移植和靶向治疗的患者中也能观察到，且部分缓解具有持久性。在安全性方面，最常见的不良事件包括分化综合征、恶心、口腔炎、心电图QT间期延长和可逆的转氨酶升高。分化综合征是该类药物已知的潜在严重不良事件，需临床高度警惕、早期识别和积极干预。

　　因此，瑞维美尼的开发，旨在为KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者提供一种精准治疗选择。其目标适应症聚焦于这部分预后极差、且目前缺乏有效靶向治疗的患者群体。临床应用中，基因检测确认KMT2A重排是启动治疗的前提。治疗期间必须严密监测分化综合征的体征和症状（如发热、呼吸困难、胸腔/心包积液、低血压、多器官功能障碍等），一旦怀疑需立即启动地塞米松治疗。同时需监测心电图QT间期、电解质、肝功能及血细胞计数。其核心价值在于，为这部分传统治疗手段匮乏的患者，提供了一个针对疾病核心驱动机制、口服给药的创新治疗方案，为患者争取了后续接受强化治疗或移植的机会。

　　瑞维美尼的临床开发，标志着白血病靶向治疗从激酶抑制、表观遗传调节，进一步深入到靶向致癌转录复合物的蛋白质-蛋白质相互作用这一更具挑战性的领域。其初步成功不仅为KMT2A重排白血病患者带来了希望，也验证了MENIN-KMT2A这一相互作用界面作为成药靶点的可行性，为开发同靶点药物及探索联合策略（如与常规化疗、FLT3抑制剂、去甲基化药物等联合）开辟了道路。未来，明确其最佳使用场景、疗效预测标志物、耐药机制及与其他疗法的协同作用，将是最大化其临床获益的关键。其研发历程体现了对白血病发病机制理解的不断深入，以及对“不可成药”靶点进行干预的创新药物设计能力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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