曲美替尼于2013年在美国获批上市，与达拉非尼联合用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。该药物的上市标志着黑色素瘤靶向治疗进入联合时代，为这一恶性程度高、预后差的肿瘤类型提供了新的治疗选择。BRAF V600突变约占黑色素瘤患者的40-50%，虽然单药BRAF抑制剂有效，但易产生耐药，而曲美替尼与达拉非尼的联合方案通过双重阻断信号通路，显著提高了疗效并延缓了耐药发生。曲美替尼的获批基于关键临床试验的阳性结果，该研究显示联合治疗组的客观缓解率和无进展生存期均显著优于单药治疗。

　　从作用机制来看，曲美替尼通过精准抑制MEK激酶发挥作用。在BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞中，突变的BRAF蛋白持续激活下游MEK-ERK信号通路，导致细胞异常增殖和存活。曲美替尼选择性结合MEK1和MEK2的ATP结合口袋，抑制其激酶活性，从而阻断ERK磷酸化和活化，诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。值得注意的是，曲美替尼与达拉非尼联合使用时，通过同时抑制BRAF和MEK两个关键节点，产生协同增效作用，能更彻底地阻断信号通路传导，减少代偿性激活，这解释了联合方案在延缓耐药方面的优势。此外，曲美替尼对野生型BRAF细胞的影响较小，这种选择性是其安全性相对较好的基础。

　　曲美替尼适用于经检测确认BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，需与达拉非尼联合使用。推荐剂量为每日两次，每次2mg，口服给药，建议与达拉非尼同服或间隔12小时服用。治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。关键临床试验数据显示，在BRAF V600突变患者中，曲美替尼联合达拉非尼组的客观缓解率达到64%，中位无进展生存期为11.4个月，中位总生存期达25.1个月，而单药达拉非尼组的中位无进展生存期仅为8.8个月。更重要的是，联合治疗组的完全缓解率更高，且缓解持续时间更长。这些数据表明，联合方案不仅提高了有效率，还显著改善了患者的长期生存获益。

　　在安全性方面，曲美替尼联合达拉非尼的不良反应需要密切管理。常见不良反应包括发热、寒战、疲劳、皮疹、恶心、腹泻等，其中发热发生率较高，约50%的患者可能出现，但多为1-2级，可通过对症支持或剂量调整控制。需要特别关注的是，约15%的患者可能出现左心室射血分数下降，治疗期间需定期监测心功能。此外，皮肤毒性如皮疹、光敏反应、掌跖红肿综合征等也较常见，需做好皮肤护理。与单药BRAF抑制剂相比，联合方案的发热和皮肤毒性发生率更高，但严重不良事件发生率相似。总体而言，曲美替尼联合达拉非尼为BRAF突变黑色素瘤患者提供了强效治疗选择，但需在专科医生指导下规范使用，并做好不良反应的密切监测和个体化管理。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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