在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因图谱中，MET外显子14跳跃突变（METex14）曾是被忽视的“沉默杀手”。约3%至4%的NSCLC患者携带这一突变，其导致MET mRNA剪接异常，截短型MET蛋白失去负调控域，激酶活性持续活化，下游RAS-MAPK、PI3K-AKT信号通路过度激活，驱动肿瘤增殖、侵袭及脑转移。传统化疗对这类患者客观缓解率不足20%，中位无进展生存期短于4个月，且脑转移灶因血脑屏障限制更难控制。卡马替尼（卡玛替尼，Capmatinib）作为全球首个高选择性MET抑制剂，通过精准抑制突变型MET激酶，为METex14突变NSCLC患者提供了超越传统治疗的口服靶向选项。

　　卡马替尼的作用机制聚焦于METex14突变的“异常激活”本质。正常MET受体需配体（HGF）结合后二聚化激活，而METex14跳跃突变使受体无需配体即可自发形成二聚体，且因缺少调控域导致激酶活性失控。卡马替尼的分子设计通过嘧啶并吡啶骨架与MET激酶域的ATP口袋高亲和力结合，对突变型MET的抑制活性较野生型高百倍以上，且对RON、AXL等其他受体酪氨酸激酶选择性超过千倍。这种“精准锁钥”式抑制不仅能阻断下游增殖信号，还可抑制MET介导的血管生成及免疫抑制微环境，同时不影响正常组织的MET生理功能——其本质是切断驱动肿瘤恶性进展的“异常信号源”。

　　临床证据在关键II期GEOMETRY mono-1研究中得到全面验证。该研究纳入97例METex14突变晚期NSCLC患者（初治32例，经治65例），给予卡马替尼每日两次口服400毫克（体重≥50公斤）或300毫克（体重＜50公斤）。结果显示：全体患者客观缓解率（ORR）达41%，其中初治患者ORR 68%，经治患者ORR 40%；中位无进展生存期（PFS）8.11个月，初治患者11.14个月，经治患者5.42个月；中位总生存期（OS）14.06个月，初治患者20.39个月。更突出的是对脑转移的活性：基线合并脑转移者（占22%）颅内ORR达54%，颅内PFS 5.49个月，证实药物穿透血脑屏障的能力。亚组分析还发现，无论METex14突变的具体位置（如外显子14跳跃长度）或合并其他突变（如TP53），患者均能从治疗中获益，体现“泛突变亚型覆盖”的优势。

　　卡马替尼的临床应用以“METex14突变精准检测”为核心前提。其获批适应症为METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者（美国FDA 2020年加速批准，中国NMPA 2022年批准），无论初治或经治。用药前需通过肿瘤组织或液体活检（二代测序NGS，覆盖MET外显子14剪接位点）明确突变状态，排除其他驱动基因（如EGFR、ALK）主导的患者。标准剂量为每日两次口服（体重≥50公斤：400毫克/次；体重＜50公斤：300毫克/次），空腹或随餐服用，直至疾病进展或不可耐受毒性。疗效评估依赖每6至8周的影像学检查（RECIST 1.1标准）及循环肿瘤DNA（ctDNA）中METex14突变丰度监测——丰度下降≥50%与临床获益显著相关。

　　安全性管理聚焦MET抑制的靶向相关反应。卡马替尼最常见不良反应为外周水肿（发生率约51%，3级以上占7%），与MET抑制影响血管通透性相关，可通过利尿剂或剂量调整（如减至200毫克/次）缓解；恶心（44%，3级以上2%）、呕吐（22%），用5-HT3受体拮抗剂可控制；肝酶升高（ALT/AST升高＞3倍正常上限发生率20%），需定期监测肝功能。需警惕间质性肺病（ILD，发生率约3%，表现为干咳、气促时立即停药）及光敏反应（发生率5%，注意防晒）。总体耐受性良好，因不良反应停药率约13%，多数患者通过剂量调整可维持治疗。

　　卡马替尼的意义在于填补METex14突变NSCLC的精准治疗空白。作为首个高选择性MET抑制剂，它将这类患者的ORR从传统化疗的不足20%提升至41%，初治患者ORR更达68%，验证了“针对罕见驱动突变定制抑制”策略在实体瘤中的可行性。其临床定位提示，未来NSCLC分子分型需常规纳入METex14检测（尤其腺癌、sarcomatoid癌），探索与免疫检查点抑制剂联用（解除MET介导的免疫抑制）、与EGFR抑制剂序贯（预防继发MET扩增），以及向METex14突变的胃癌、结直肠癌拓展。对临床实践而言，卡马替尼标志着NSCLC治疗从“常见驱动基因覆盖”迈向“罕见突变精准干预”的进阶，为“沉默突变”亚型提供了明确的干预路径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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