小细胞肺癌（SCLC）占肺癌总数的15%，以快速增殖和高度侵袭性为特征，尽管初始对铂类联合依托泊苷化疗敏感，但约70%患者在一年内复发，且复发后缺乏高效低毒的治疗选择。卢比卡丁（通用名Lurbinectedin，商品名Zepzelca）作为一种从海洋天然产物衍生的烷化剂，通过独特抑制转录偶联修复（TCR）的机制，为复发SCLC患者提供了突破性的二线治疗选项，其研发标志着从“广谱细胞毒”向“靶向DNA修复缺陷”的精准治疗进阶。

　　卢比卡丁的核心价值在于对肿瘤细胞转录-修复偶联过程的精准干扰。正常细胞中，DNA损伤可通过多条通路修复，其中转录偶联修复（TCR）优先修复活跃转录基因区域的损伤，依赖RNA聚合酶II（Pol II）停滞信号招募修复蛋白。在快速增殖的SCLC细胞中，Pol II持续高活性，TCR通路本就处于“过载”状态。卢比卡丁作为DNA小沟烷化剂，可嵌入DNA双螺旋，形成加合物，导致Pol II在转录过程中停滞。这种停滞不仅直接阻断基因表达，更会“劫持”TCR通路——修复蛋白被异常招募至停滞位点，却因加合物结构复杂无法完成修复，最终导致DNA双链断裂累积，触发肿瘤细胞凋亡。这一机制对正常细胞影响较小，因后者TCR活性较低，体现了“肿瘤选择性”优势。

　　临床证据来自针对复发SCLC的关键II期研究（Lurbinectedin-01）。该研究纳入105例既往接受过含铂化疗的复发SCLC患者（包括敏感复发与耐药复发），接受卢比卡丁单药治疗（3.2mg/m²，每3周静脉输注一次）。结果显示，客观缓解率（ORR）达35.2%，中位缓解持续时间（DoR）为5.3个月，中位总生存期（OS）达9.3个月。亚组分析进一步揭示，在铂类敏感复发（末次化疗后≥90天进展）患者中，ORR升至45.5%，OS达11.9个月，显著优于历史对照的拓扑替康（ORR 15%-20%，OS 6-7个月）。基于此，卢比卡丁获FDA加速批准用于复发SCLC的二线治疗，成为近20年来该领域首个获批的新机制药物。

　　用药方案需严格遵循剂量、输注与监测规范。卢比卡丁推荐剂量为3.2mg/m²，静脉输注60分钟，每21天为一周期，直至疾病进展或不可耐受毒性。治疗前需评估基线肝功能（ALT、AST、胆红素），因药物经CYP3A4代谢且具肝毒性潜能；输注期间需密切监测生命体征，警惕过敏反应（发生率约5%，多为轻至中度）。剂量调整依据不良反应严重程度：3级及以上中性粒细胞减少（发生率约30%）需暂停用药至恢复后减量至2.4mg/m²；4级血小板减少（发生率约10%）需永久停药。对于肝功能不全者（Child-Pugh B级），剂量减至2.4mg/m²；C级禁用。

　　安全性管理聚焦骨髓抑制与肝毒性两大核心风险。常见不良反应包括中性粒细胞减少（82%）、贫血（58%）、血小板减少（35%）、乏力（39%）、恶心呕吐（各约30%）及ALT/AST升高（各约25%）。骨髓抑制多为剂量依赖性，可通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防；肝毒性多为可逆性，定期监测肝功能（每周期前）即可，无需常规预防性保肝。需警惕的严重风险是间质性肺病（ILD，发生率＜2%），表现为干咳、呼吸困难，一旦发生需立即停药并启动糖皮质激素治疗。此外，卢比卡丁可能增加出血风险（与血小板减少相关），有出血史者需谨慎。

　　当前，卢比卡丁 的应用正从单药后线向联合策略拓展。II期研究显示，其与阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联用治疗初治广泛期SCLC，ORR达91%，中位PFS为6.2个月，提示免疫协同潜力；与拓扑替康联用的二线方案也在探索中，期望进一步提升耐药患者的疗效。生物标志物研究聚焦于TCR通路相关基因（如ERCC1、XPF）的表达水平，试图筛选更可能获益人群；循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测则用于早期预警耐药（如SLFN11表达缺失）。对于SCLC患者，卢比卡丁的获批不仅填补了复发治疗空白，更验证了“靶向转录-修复偶联”这一创新机制在实体瘤中的可行性，为开发更多基于DNA修复缺陷的靶向药提供了范例。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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