在晚期HER2阴性乳腺癌的治疗中，携带生殖系BRCA1/2突变的患者构成了一个特殊的分子亚型。这类肿瘤因同源重组修复功能缺陷，对诱导DNA单链断裂的铂类化疗敏感，但仍需更精准、耐受性更佳的长期管理策略。PARP抑制剂的出现，通过“合成致死”原理为这类患者带来了革命性变化。他拉唑帕利作为该类药物中的一员，其独特之处在于其是目前已知PARP酶捕获能力最强的口服PARP抑制剂之一。它不仅抑制PARP的酶活性，更能将PARP蛋白“牢固地困”在DNA损伤位点，形成毒性更强的PARP-DNA复合物，从而更有效地将DNA单链断裂转化为致命性的双链断裂，导致BRCA缺陷型肿瘤细胞死亡。这使其成为该类患者在后线治疗中，尤其是铂类敏感或经治患者的一个重要且强效的选择。

　　他拉唑帕尼的作用机制是“合成致死”理论的经典实践。正常细胞中，DNA单链断裂可通过PARP介导的碱基切除修复途径修复；而双链断裂则依赖BRCA蛋白参与的同源重组修复。在携带gBRCA突变的肿瘤细胞中，同源重组修复功能已丧失。当使用他拉唑帕利强烈抑制PARP功能并“捕获”PARP于DNA上时，未被修复的单链断裂在DNA复制叉处会演变为双链断裂。由于BRCA功能缺失，这些双链断裂无法被修复，最终导致基因组不稳定性和细胞凋亡。这种对肿瘤细胞“双重修复通路”的同时阻断，是其在BRCA突变患者中高效且相对选择性的基础。

　　其关键III期EMBRACA研究的数据奠定了其临床地位。该研究纳入了431例携带生殖系BRCA1/2突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者（其中约一半对既往铂类治疗敏感）。与医生选择的标准化疗方案相比，他拉唑帕利单药治疗显示出压倒性优势：

　　•无进展生存期：中位PFS显著延长至8.6个月，而化疗组为5.6个月，将疾病进展或死亡风险降低了46%。

　　•客观缓解率：高达62.6%，远高于化疗组的27.2%。

　　•患者报告结局：在生活质量、至临床恶化时间等方面均显著优于化疗组。

　　这些数据清晰地证明，对于gBRCA突变的晚期乳腺癌患者，他拉唑帕利是一种疗效显著优于传统化疗、且能更好维持生活质量的靶向治疗方案。

　　因此，他拉唑帕尼获批用于治疗携带有害或疑似有害生殖系BRCA突变、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。患者需在用药前通过FDA批准的伴随诊断检测确认gBRCA突变状态。标准剂量为每日一次口服1mg，可随餐或空腹服用。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　其安全性特征与PARP抑制剂类别效应一致，但因强效的药理学作用，血液学毒性需重点关注。最常见（发生率≥20%）的3-4级不良反应是贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。因此，治疗期间需定期监测全血细胞计数，并在发生骨髓抑制时及时进行剂量中断、减量或输血支持。其他常见不良反应包括疲劳、恶心、头痛等。此外，与所有PARP抑制剂一样，其说明书中包含关于骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病潜在风险的警告。

　　他拉唑帕利的成功应用，进一步巩固了PARP抑制剂在携带同源重组修复缺陷的实体瘤中的治疗地位。对于gBRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者，它提供了一个高效、口服、且能显著延长高质量无进展生存期的标准治疗选择，尤其在后线治疗中展现了明确的优势。其强大的PARP捕获能力被认为是其临床疗效的潜在药理学基础。目前，其应用探索正在向更前线（如新辅助/辅助治疗）以及与其他靶向药物（如CDK4/6抑制剂、免疫检查点抑制剂）的联合治疗拓展，以期惠及更广泛的患者群体。他拉唑帕利的出现，是乳腺癌精准治疗不断深化的又一例证，强调了在晚期乳腺癌中进行gBRCA突变检测的临床必要性，并为这部分患者提供了从诊断到治疗的完整闭环管理路径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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