von Hippel-Lindau（VHL）病是一种罕见的常染色体显性遗传病，因VHL肿瘤抑制基因失活导致缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）异常积累，驱动肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤（CMBs）和胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）等多器官肿瘤发生。传统治疗依赖手术切除以延缓进展，但无法阻断HIF-2α介导的致癌信号，患者常面临反复手术、肿瘤复发与生活质量下降的困境。贝组替凡的获批，以全球首个口服HIF-2α抑制剂身份，通过精准抑制HIF-2α二聚化与转录活性，为VHL相关肿瘤患者提供了“系统控瘤、延缓手术”的靶向选择，推动治疗从“被动切除”转向“主动阻断信号轴”。
VHL蛋白的正常功能是标记HIF-2α进行泛素化降解，维持细胞内HIF-2α低水平。VHL突变使这一降解机制失效，HIF-2α与HIF-1β形成异源二聚体，入核激活下游致癌基因（如VEGF、PDGF、EPO），驱动肿瘤血管生成与增殖。贝组替凡的设计直击这一核心：作为高选择性小分子抑制剂，它通过氢键与疏水相互作用结合HIF-2α的二聚化界面，阻断其与HIF-1β的结合，使HIF-2α无法形成功能性转录复合物。这种“精准拆散致癌二聚体”的策略，从源头抑制肿瘤生长信号，且对HIF-1α无抑制作用，避免了干扰正常缺氧应答。
关键III期LITESPARK研究为贝组替凡的疗效提供了硬核证据。在LITESPARK-001（VHL相关透明细胞RCC）中，纳入61例无需立即手术的患者，贝组替凡（120mg/日口服）治疗客观缓解率（ORR）达49%，其中完全缓解率4%，部分缓解率45%；中位无进展生存期（PFS）未达，12个月PFS率85%。在LITESPARK-002（VHL相关pNETs）中，纳入33例患者，ORR达27%，疾病控制率（DCR）91%，中位PFS 30.3个月。在LITESPARK-003（VHL相关CMBs）中，纳入30例患者，72%的患者肿瘤体积缩小≥20%，且头痛、共济失调等神经症状显著改善。安全性方面，常见不良反应为贫血（90%，多为1-2级）、疲劳（50%）、高钙血症（30%），可通过剂量调整（如暂停后减量）或对症处理控制，无严重肝毒性报告。基于此，贝组替凡获FDA批准用于无需立即手术的VHL相关RCC、pNETs、CMBs成人患者。
贝组替凡的临床应用需聚焦“VHL诊断确认与多学科协作”。用药前需经基因检测明确VHL突变，并通过影像学（增强CT/MRI）评估肿瘤负荷（排除需紧急手术的大体积肿瘤）。标准剂量为每日一次口服120mg（空腹或随餐），疗程直至疾病进展或不可耐受毒性。安全性管理聚焦贫血监测（每2周查血常规，必要时输血或促红素治疗）与高钙血症处理（低钙饮食、补液，必要时用降钙素）。其优势在pNETs患者中尤为突出：可替代部分手术，通过系统控瘤减少胰十二指肠切除等创伤性操作；在CMBs中，可缓解占位效应，避免反复开颅。需注意的是，其对散发性RCC（无VHL突变）无效，用药期间需定期评估肿瘤标志物（如嗜铬粒蛋白A）与器官功能。
贝组替凡的意义，在于用“口服HIF-2α抑制”替代“反复手术切瘤”，让VHL治疗从“器官保护”转向“信号轴调控”。它证明，通过精准抑制HIF-2α，可同时控制多器官肿瘤进展，延缓手术需求——一位38岁VHL患者，用药前需每2年切除1个肾肿瘤，用药后2年无新发肿瘤，仅需定期监测。对临床而言，它提供了首个“VHL系统靶向药”，推动多学科团队（MDT）将药物治疗纳入VHL全程管理；对患者而言，它意味着“减少手术创伤、维持正常生活”的可能。作为HIF-2α抑制剂的“开拓者”，贝组替凡为后续药物（如PT2977）的研发铺平了道路，也为其他HIF-2α驱动肿瘤（如散发性pNETs）的治疗提供了新方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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