塞尔帕替尼的获批，为RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变甲状腺髓样癌（MTC）等“靶点明确却难治”的肿瘤提供了首个高选择性靶向方案。RET基因融合或突变驱动约1%-2%的NSCLC、10%-20%的MTC及部分甲状腺癌，传统化疗或泛靶点抑制剂疗效有限（ORR＜30%），且因脱靶毒性限制剂量。塞尔帕替尼作为全球首个获批的高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂，通过“精准锁定RET激酶、强效阻断致癌信号”的设计，在LIBRETTO系列研究中实现60%-70%的客观缓解率，推动RET相关肿瘤治疗从“试错化疗”跨入“精准抑制”时代。

　　机制：高选择性抑制RET，阻断“融合/突变驱动”信号轴

　　RET基因编码的受体酪氨酸激酶，在正常发育中调控细胞增殖与分化，其融合（如KIF5B-RET、CCDC6-RET）或突变（如M918T、C634W）会导致激酶持续激活，下游MAPK/ERK、PI3K/AKT通路过度活化，驱动肿瘤发生。塞尔帕替尼的分子设计聚焦“RET激酶高选择性”：通过优化ATP结合口袋的亲和力与空间位阻，对RET的抑制活性（IC50=0.92nM）比对VEGFR、EGFR等近300种激酶高100倍以上，从源头减少脱靶毒性；同时，其小分子特性（分子量~529Da）赋予良好血脑屏障穿透能力（脑脊液浓度达血浆的30%），为控制脑转移提供可能。这种“只抑RET、不扰他靶”的特性，使其能在高效控瘤的同时维持安全性。

　　临床：LIBRETTO-001试验验证“全人群高缓解”

　　关键I/II期LIBRETTO-001研究为塞尔帕替尼的疗效提供了硬核证据。该研究纳入20余个国家800余例RET融合/突变肿瘤患者，分为NSCLC、MTC、甲状腺癌等队列：

　　•RET融合阳性NSCLC（n=247）：初治患者ORR达84%，中位PFS 22.0个月；经治患者（含铂化疗/免疫治疗失败）ORR 64%，中位PFS 17.5个月，中位OS 44.3个月（历史数据＜12个月）。

　　•RET突变MTC（n=143）：初治患者ORR 69%，中位PFS 19.3个月；经治患者ORR 62%，中位PFS 16.5个月。

　　•RET融合阳性甲状腺癌（n=19）：ORR 79%，中位PFS 20.1个月。

　　亚组分析显示，无论RET融合伴侣基因（KIF5B/CCDC6）、突变类型（M918T/C634W），或基线脑转移（ORR 50%），患者均能获益。安全性方面，常见不良反应为高血压（51%，3级占13%）、腹泻（43%，3级占6%）、疲劳（30%），无间质性肺病或严重肝毒性，患者耐受性良好。基于此，塞尔帕替尼获FDA批准用于RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC/甲状腺癌成人及12岁以上儿童患者。

　　塞尔帕替尼的临床应用需紧扣“RET靶点确认+动态监测”原则。用药前必须通过组织/血液NGS检测明确RET融合（如KIF5B-RET）或突变（如M918T），这是筛选获益人群的核心标准。标准剂量为160mg每日两次口服（空腹或随餐），疗程直至疾病进展。安全性管理聚焦三点：1.高血压（用药前控制基线血压＜140/90mmHg，治疗中每周监测，3级高血压予降压药或暂停用药）；2.腹泻（1-2级用洛哌丁胺，3级暂停用药）；3.肝酶升高（每4周监测ALT/AST，＞3倍上限时减量）。其优势在经治RET融合NSCLC中尤为显著——为化疗/免疫治疗失败者提供ORR 64%的挽救方案，且脑转移患者颅内ORR达50%，可替代全脑放疗。需注意的是，其对RET野生型肿瘤无效，避免与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用（增加毒性）。

　　塞尔帕替尼的意义，在于用“高选择性RET抑制”打破“靶点明确却无药可用”的困境，证明“精准狙击单一驱动基因”可实现高效低毒控瘤。它让RET融合NSCLC患者的中位OS从12个月延长至44个月以上，脑转移患者颅内进展风险降低50%；对MTC患者，ORR较传统方案（＜30%）提升1倍以上，成为不可切除/转移性MTC的一线选择。对临床而言，它确立了“RET基因检测指导用药”的标准流程，推动NSCLC、甲状腺癌等诊疗指南更新；对患者而言，它意味着“无需化疗即可深度缓解”的可能——一位RET融合NSCLC患者经含铂化疗失败后，用塞尔帕替尼单药3个月肿瘤缩小70%，实现外科手术转化。作为RET抑制剂的“标杆药物”，塞尔帕替尼与后续药物（如普拉替尼）的并存，标志着RET相关肿瘤进入“高选择性抑制”时代，为其他罕见靶点（如NTRK、ROS1）的药物研发提供了范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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