慢性髓系白血病的发生源于染色体易位形成BCR-ABL1融合基因，其编码的组成性活化酪氨酸激酶是疾病的核心驱动因子，虽然第一代和第二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂极大改善了患者预后，但部分患者因耐药或不耐受而治疗失败，其中最常见的耐药机制是激酶结构域的突变，而阿思尼布作为一种全新作用机制的BCR-ABL1抑制剂，通过变构结合于该激酶的肉豆蔻酰口袋，诱导其形成无活性的构象，从而抑制激酶活性，为既往接受过两种或以上酪氨酸激酶抑制剂治疗的慢性期慢性髓系白血病费城染色体阳性成人患者，特别是那些携带T315I突变等难治性突变的患者，提供了突破性的治疗选择。其独特结合位点使其对多数因ATP结合口袋突变导致的对传统酪氨酸激酶抑制剂耐药的突变体仍保持活性。

　　阿西米尼布的作用机制区别于所有既往的ATP竞争性BCR-ABL1抑制剂。它不直接竞争ATP结合位点，而是结合于激酶上一个称为肉豆蔻酰口袋的变构调节位点。这种结合使BCR-ABL1蛋白的构象发生改变，类似于其天然的自抑制状态，从而关闭其激酶活性。这一机制使其能够有效抑制包括T315I在内的多种经典酪氨酸激酶抑制剂耐药突变，T315I突变曾被视为“看门人”突变，对除普纳替尼外的所有传统酪氨酸激酶抑制剂均耐药。临床研究证实，在经多线治疗、特别是携带T315I突变的慢性髓系白血病患者中，阿思尼布能诱导高比例的细胞遗传学和分子学反应。

　　在安全性方面，阿西米尼布展现出不同于传统酪氨酸激酶抑制剂的副作用谱。常见不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等骨髓抑制事件，以及胰腺酶升高、高血压、疲劳、肌肉骨骼疼痛等。骨髓抑制需定期监测血常规并进行剂量调整或支持治疗。胰腺炎是需警惕的风险，治疗期间应监测胰酶和血脂。相比于某些第二代酪氨酸激酶抑制剂，其动脉闭塞事件的发生率似乎较低。总体而言，其安全性在经历多线治疗的患者群体中是可以管理的，并且由于其对BCR-ABL1的高度选择性，脱靶效应相关毒性可能更少。

　　阿思尼布的问世是慢性髓系白血病靶向治疗领域的重大进展。它不仅是针对T315I等难治突变的有效武器，其全新的变构抑制机制也为克服酪氨酸激酶抑制剂耐药开辟了新道路。对于经过多种传统酪氨酸激酶抑制剂治疗后仍无法获得满意疗效或出现不耐受的患者，尤其是携带T315I突变的患者，阿思尼布提供了一种强效且机制新颖的挽救治疗选择，极大地改善了这类患者的预后，并将慢性髓系白血病的管理推向了更加精准和深入的新阶段。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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