HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一直迫切需要有效、耐受性佳且使用便捷的靶向治疗方案。在NSCLC患者中，HER2激活突变约占2%-4%，这类患者总体预后往往更差，脑转移发生率也更高。由于突变激酶结构域的结构复杂，且脱靶抑制野生型EGFR（一种结构相关激酶）可能引发显著毒性，开发针对HER2突变的有效酪氨酸激酶抑制剂困难重重。尽管像fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd）这样的抗体-药物偶联物已展现出疗效并获得加速批准，但其伴随的骨髓抑制、间质性肺病等毒性，在NSCLC患者群体中不容忽视。宗格替尼（Zongertinib）这一可能改变临床实践的批准，将提供一种高效且安全性可控的治疗选择，并且将成为首个获批用于HER2突变NSCLC患者的口服疗法和唯一酪氨酸激酶抑制剂。
在Beamion LUNG-1试验中，口服、HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂宗格替尼在既往接受过治疗的HER2激酶结构域突变的非小细胞肺癌患者中，确认的客观缓解率为71%，中位无进展生存期为12.4个月。宗格替尼显示出可控的安全性，野生型EGFR介导的毒性发生率较低，且无药物相关间质性肺病的报道，解决了既往HER2靶向药物的关键局限性。Beamion LUNG-1研究是一项多中心Ia/Ib期试验，评估宗格替尼在经治的局部晚期或转移性HER2突变NSCLC患者中的疗效。基于Ia/Ib期剂量递增研究，选定每日120 mg的剂量用于所呈现的扩展患者组。结果聚焦于三个关键的经治患者组：1号患者组（n=75）纳入了既往未接受过HER2抗体-药物偶联物治疗、存在酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的患者；5号患者组（n=31）纳入了既往接受过HER2抗体-药物偶联物治疗、存在TKD突变的患者；3号患者组（n=20）纳入了存在非TKD突变的患者。主要终点为客观缓解率，1号和5号患者组通过盲态独立中心审查进行评估，3号患者组通过研究者评估。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率和无进展生存期。
在1号患者组中，宗格替尼显示出疗效，确认的总体缓解率为71%，疾病控制率为96%。缓解出现迅速，中位缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间为14.1个月。该患者组的中位无进展生存期为12.4个月。宗格替尼还显示出颅内活性证据。在1号患者组中可评估脑转移的27例患者中，颅内总体缓解率为41%，疾病控制率为81%。在5号患者组中，宗格替尼在预处理更充分的人群中显示出活性，总体缓解率为48%。在22例先前接受过T-DXd治疗的患者中，总体缓解率为41%。这一发现表明，宗格替尼可能对已对HER2导向的抗体-药物偶联物产生耐药的患者有效，这可能是由于耐药机制不重叠。该组别的中位缓解持续时间为5.3个月，中位无进展生存期为6.8个月。在3号患者组中，宗格替尼显示出活性，总体缓解率为30%，疾病控制率为65%。在17例已知激活型非TKD突变患者中，总体缓解率为35%。这是报道的非TKD HER2突变NSCLC人群中最大的酪氨酸激酶抑制剂数据集。在分析时，该患者组的缓解持续时间和无进展生存期尚未成熟。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：宗格替尼/宗艾替尼(Hernexeos)将HER2突变晚期NSCLC迈入精准一线治疗新时代
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