阿达格拉西布是一种高选择性的、不可逆的KRAS G12C突变蛋白抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体特有的半胱氨酸残基形成共价键，将其锁定在与三磷酸鸟苷失活状态相似的构象，从而特异性并强力地阻断其致癌信号传导，为携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供了一种突破性的精准靶向治疗。

　　KRAS是人类癌症中最常见的致癌驱动基因之一，其G12C突变在非小细胞肺癌中约占13%，长期以来，由于KRAS蛋白表面光滑、缺乏传统药物结合口袋，针对该靶点的药物开发异常艰难，KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。阿达格拉西布的成功标志着这一困局的打破，它巧妙地利用G12C突变引入的半胱氨酸残基，作为共价结合的“把手”，实现了对突变蛋白的特异性、高亲和力抑制，有效阻止了KRAS G12C蛋白与三磷酸鸟苷的结合及激活，进而抑制下游的丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡。

　　KRYSTAL-1是阿达格拉西布的注册研究。116名既往接受过化疗和免疫治疗的KRAS G12C突变晚期肺癌患者，接受阿达格拉西布单药治疗。客观缓解率43%，疾病控制率80%，中位缓解持续8.5个月，中位总生存12.6个月。在化疗和免疫全失败的后线人群中，这份成绩单的分量不言而喻。但加速批准只是入场券。真正的考验来自确证性III期KRYSTAL-12研究。453名患者随机接受阿达格拉西布或多西他赛化疗。结果于2024年ASCO大会公布，后发表于《柳叶刀》：阿达格拉西布将疾病进展或死亡风险降低了42%，中位无进展生存5.49个月对3.84个月，客观缓解率31.9%对9.2%。有人会说，5个多月不算长。但两个关键背景需要了解：第一，这是后线人群，此前已用过1到2线治疗，病情本就在加速；第二，多西他赛作为对照组的后线标准方案，缓解率不到10%——阿达格拉西布把有效率拉到了3倍以上。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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