膀胱癌是全球最常见的癌症之一，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的一员，可调节多种细胞过程。FGFR异常在多种癌症中常见，尤以尿路上皮癌最为多见。2019年，FDA加速批准了厄达替尼，这是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制FGFR家族的全部四个成员（FGFR1-4），用于治疗FGFR2/3改变的尿路上皮癌患者。尽管厄达替尼在FGFR驱动的膀胱癌治疗中显示出积极的临床数据，但客观缓解仅在少数患者中观察到，几乎所有患者最终都会出现疾病进展，因为原发性和获得性耐药限制了厄达替尼治疗的疗效。可是，厄达替尼耐药的机制复杂且尚未明确。因此，进一步研究厄达替尼耐药的分子机制可能有助于发现新的靶点，以增强厄达替尼的敏感性和治疗效果。先前的研究表明，COPA基因的突变会损害其运输功能，导致STING转运异常，从而引发一种由I型干扰素介导的免疫失调疾病，即COPA综合征。尽管也有报道称COPA与癌细胞增殖、迁移和侵袭的调节有关，但其在膀胱癌进展和靶向治疗敏感性调节中的具体作用和机制仍不清楚。

　　研究人员探究了ID3是否在膀胱癌中调控CDKIs的表达。结果表明，ID3敲低导致p16和p21启动子激活，以及p16和p21表达上调，但对p15没有影响。为了进一步阐明COPA的功能机制，研究人员检测了ID3在sg-NC和COPA-KO细胞中对CDKIs表达的调控变化。值得注意的是，COPA敲除也显著增加了p16和p21的表达以及启动子荧光素酶活性。同样，在RNA-seq结果中，研究人员也检测到了p16和p21表达的显著增加。为了确认COPA敲除引起的p16和p21转录激活是否由ID3的减少介导，研究人员在sg-NC和COPA-KO细胞中过表达ID3。研究人员发现ID3的过表达可恢复COPA基因敲除细胞在厄达替尼处理后的细胞活力和集落形成能力的抑制。一致地，ID3的过表达逆转了COPA基因敲除细胞皮下异种移植瘤体积和重量的减少。同样地，免疫组化分析显示，COPA基因敲除导致的Ki-67下降可被ID3过表达所恢复。

　　研究结果还表明，敲低p16和p21部分消除了COPA敲除在厄达替尼处理下细胞活力的下降。此外，COPA敲除在厄达替尼处理下对细胞增殖和集落形成能力的抑制作用也部分通过敲低p16和p21得以挽救。总之，这些结果表明COPA/LRPPRC/ID3通路通过调节p16和p21的表达来调控厄达替尼的敏感性。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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