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除了细胞因子风暴外CART细胞治疗还有脱靶的可能

时间:2018-07-20 11:14 来源:康必行 作者:康必行海外医疗

  CART治疗过程中,除了作为头号风险的细胞因子风暴,脱靶(on-target/off-tumor)效应也是CAR-T治疗过程中致命的副作用。由来:由于CAR-T抗原的靶向性非常强,无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞,因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞,都具有攻击性。

  也正因此,与传统抗体药物相比,其on-target/off-tumor毒性会导致更为严重的毒副作用。因此,这也要求CAR-T治疗的靶点选取需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。

CART

  临床案例:但要找到如此强特异性靶点仍然困难重重,可能性也不大,目前临床上所采用的大部分靶点仍然存在on-target/off-tumor效应的风险。理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上,但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达,从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤,严重时可导致病人死亡。

  例如针对CD19的CART细胞治疗,会导致B细胞发育不良,靶向Her-2的CAR-T细胞治疗以及靶向MAGE-A3的TCR-T,都能导致肿瘤部位以外的其他组织或器官遭受攻击,如心肺系统毒性。

CART细胞治疗

  解决方案:①考虑到on-target/off-tumor效应副作用的不可预知性,目前已有尝试在CAR-T细胞中加入“自杀基因”(或“分子开关”)来做到可控凋亡,即令其表达一个可通过外源物质诱导的细胞死亡信号。例如单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)可使细胞在接受更昔洛韦治疗诱导下死亡。

  ②另一个解决的思路是设计双特异性CAR分子,该种双特异性CAR在T细胞活性被刺激之前需要存在两种肿瘤抗原或存在一种肿瘤抗原,而不存在健康细胞抗原,以此来减少脱靶效应。这种方法已初步表明能够改善前列腺癌临床前模型治疗的特异性,而且Juno表示在过去几年中一直在开发双特异性技术。

  详情请访问  CAR-T  http://www.kangbixing.com/cart/


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(责任编辑:康必行海外医疗)
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