奥希替尼/奥西替尼已知的耐药机制包括EGFR基因本身的再次突变（在靶On Target突变）、其他基因突变（靶外Off Target突变）、病理类型转化，如转化成小细胞肺癌、肺鳞癌等。由于存在病理类型转化的患者，因此奥希替尼耐药后如果有条件可做病理检测。
值得注意的是，ASCO发表的一项研究显示，一线奥希替尼与二线奥希替尼耐药机制存在一定的差异，那么差异在哪里呢？
根据相关研究结果显示一线奥希替尼/奥西替尼治疗耐药后59%的患者找不到明确的耐药机制。而二线奥希替尼/奥西替尼治疗耐药后只有25%的患者耐药机制不明确。一线奥希替尼治疗耐药后只有7%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增、EGFR G724S突变。而二线奥希替尼治疗耐药后34%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR C797X突变（28%）、EGFR SV768IL突变（3%）、EGFR扩增（3%），同时还伴有或不伴有T790M突变。肿瘤依靠非EGFR基因驱动。这些非EGFR基因包括MET、RET、ALK、HER2、BRAF、KRAS等，但是一线奥希替尼治疗耐药后的靶外突变与二线治疗耐药有区别，二线奥希替尼治疗耐药后即使出现其他驱动基因，部分还会伴有T790M突变，而一线奥希替尼治疗耐药后出现其他驱动基因则基本不伴有T790M突变。除了传统的小细胞肺癌转化外，还发现了肺鳞癌转化，一线奥希替尼治疗耐药后甚至还有多形性腺瘤转化。关于病理转化，EGFR研究大咖Tony Mok教授强调一定要在耐药后通过再次组织活检来确认病理转化，而不是用初次确诊时的组织样本检测确认。
上面的分析可以简单小结为，一线奥希替尼治疗耐药多数不是因为EGFR基因出现新突变，另外二线治疗但奥希替尼很快就耐药的，耐药机制与一线奥希替尼耐药机制相似。
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