依鲁替尼耐受所造就的广阔血液瘤市场机遇，靶向一代BTK抑制剂耐受机制的药物研发思路最近成为生物科技公司讨论的热点，Arqule公司更是在上周宣布其相关研究取得重大成功。

　　

　　作为首款BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制剂药物，依鲁替尼（中国正式获批通用名为伊布替尼）于2013年获批上市。如今，和癌症靶向疗法的研发趋势相似，越来越多的追随者开始把目标转向治疗携带可导致对依鲁替尼耐受的BTK突变的患者。
　　
　　该突变称为C481S，可引起BTK激酶结构域的构象变化，从而阻止依鲁替尼与其靶标结合。 上周，Arqule声称公司的BTK抑制剂在一位C481S突变阳性受试者治疗中取得了重大成功；随后，Sunesis，Lilly，Aptose和CarnaBiosciences也纷纷宣布了C481S研究相关消息，从而引发了此轮讨论热点。这些下一代抑制剂的共同之处在于，它们都是以非共价的方式可逆地与BTK结合。
　　
　　而仅有的两款获批的BTK抑制剂依鲁替尼和Calquence，则都是与BTK的C481结构域共价且不可逆地结合。Arqule拔得头筹？
　　
　　Arqule宣布在慢性淋巴细胞白血病治疗方面取得成功的依据是临床研究ARQ531的结果 ，它甚至可能是针对C481S突变患者的疗法首次被证实有效。据说，该单一案例发生的临床试验并非选择性的招募C481S突变患者。 相反，它的招募标准是BTK抑制剂治疗失败的患者， 他们在接受Calquence治疗时，疾病出现了进展。之后，才检测确定他们的C481S状态。在去年美国血液学会年会（ASH）的早期海报中， Arqule报告了一例部分缓解病例，但该患者的淋巴瘤并未被认为是C481S阳性；而确定为C481S突变阳性的8名受试者经ARQ531临床试验治疗后，在那时疾病表现稳定。
　　
　　这些发现激起了一个独特的观点，即非共价结合型BTK抑制剂不仅具有抗C481S突变型BTK的活性，而且还具有抗野生型激酶的活性。 毕竟，仅依据它们不与C481结合位点相互作用的事实，可能无法排除其对野生型BTK的活性。
　　
　　在与EGFR突变型肺癌无关的生理环境中，类似的思维指导了Astrazeneca靶向药物Tagrisso的开发。 针对EGFR-T790m的疗效使Tagrisso得以被特别批准用于治疗具有这种耐受性突变且经EGFR抑制剂治疗失败的患者；随后，该药物被批准用于更广泛的EGFR阳性人群的一线治疗。与ARQ531试验相比， Lilly的竞争产品LOXO-305早期研究对象则包括经BTK抑制剂治疗后复发患者——也即后来的C481S突变患者，以及其他已知没有突变的患者。 该产品是Lilly收购LoxoOncology之后接手的，而Loxo Oncology 则是通过早先收购RedxPharma获得的。
　　
　　另外唯一一个以C481S阳性血液系统癌症患者为对象开展临床研究的公司是Sunesis，该公司已经开始了其产品vecabrutinib的I期试验。 这家正艰难挣扎的公司声称vecabrutinib可能会避免严重的皮疹，但实际上这可能是因为试验中vecabrutinib的剂量不够高; 现实是，Sunesis 目前尚未报告任何临床疗效 有关的结果。Aptose的CG-806正在进行临床前试验，该公司上个月提交了一项IND申请，准备开展人体试验 。
　　
　　详情请访问 依鲁替尼 https://www.kangbixing.com