奥贝胆酸占领NASH零号高地，美国生物技术公司Intercept公布了其NASH新药、FXR受体激动剂奥贝胆酸（OCA，商品名Ocaliva）的第一个三期临床顶层分析结果。这个名叫Regenerate的实验招募2000多二、三级和287位一级（探索性人群）纤维化NASH患者，比较10毫克、25毫克两个剂量Ocaliva和安慰剂对纤维化和肝脂肪蓄积的影响。结果用药18个月高剂量组至少改善一级纤维化患者比例显着高于对照组（23%对12%），低剂量组则未能达到统计显着区分。另一个终点缓解脂肪肝两个剂量都没有达到。安全性是一个备受关注的问题，高剂量组有51%患者出现皮肤搔痒、9%患者因此退出试验。受此消息影响ICPT一度上扬30%、最后以上扬6%收盘。Ocaliva的成长过程充满传奇。2014年第一个NASH二期临床宣布结果阳性后股票一天上扬3倍，随后几周连续强劲上扬、最高达到462美元/股。这个价格是今天三期临床成功后117美元/股的四倍，显示当时投资者对这个机理不切实际的期望值。后来这个机理的诸多毛病开始显现，升高LDL、严重瘙痒、心血管事件不平衡等不良反应先后曝光。今天这个试验本来是两个终点都需要达到才能算是成功，但ICPT在试验开始后说服FDA只要达到一个就算成功、成为挽救这个药物最重要的公关工作。其实当时ICPT对降低脂肪蓄积根本没报希望，因为这个终点二期时就错过了。

　　

　　NASH是少有尚无任何批准药物的常见大众病，但是因为异质性高、发病机理复杂此前并无任何药物在晚期临床显示疗效。吉利德科学的ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）是第一个完成三期临床的NASH新药，但遗憾的是未能达到试验终点。今天Ocaliva的数据显然不是完美无缺，不仅只有一个剂量达到其中一个终点，这个剂量的瘙痒问题也不容忽视。加上以前就知道的升高LDL副作用，这个产品的市场前景并非很明朗。虽然Ocaliva已经上市用于一种叫做PBC的罕见肝病，但即使这个适应症也有黑框警告、并在前年因患者死亡被FDA发公文警告。根据今天的数据只有25毫克组显示疗效，所以最可能是批准剂量。而奥贝胆酸Ocaliva在PBC的最高批准剂量只有10毫克（这个剂量本试验无效），所以25毫克市场吸收会有一定阻力。ICPT准备用剂量爬坡的策略规避这个风险，在PBC也是从5毫克开始爬坡。
　　
　　但是这个试验的科学价值却是不可忽视。NASH正在成为肝移植最主要诱因，随着肥胖的蔓延这个疾病的发病率暂时不会下滑。但是此前并未任何机理显示能改善NASH患者纤维化，所以连我们离目标还有多远都难以估计。不仅两周前ASK1抑制剂失败，昨天泛PPAR激动剂在全身性硬化病的失败也令PPAR在NASH的前景打了一定折扣。Genfit 的PPARgama激动剂elafibrinor虽然也开始了三期临床，但二期结果非常一般、三期失败可能很大。今天这个试验是NASH可以用药物缓解的概念验证，从此NASH成为一个可以治疗的疾病。这如同战争中第一个士兵进入敌人的战壕，虽然这个士兵可能已经身中两枪、没有太大战斗力，但这与整个部队看不见敌人前线比还是有天壤之别。
　　
　　这个成功也不完全是象征性的。NASH机理复杂，涉及纤维化、炎症、脂代谢异常，所以组合疗法是未来的方向。但是组合疗法要有一个可靠的核心，不能拿几个都嘴上没毛的新药组合起来到三期去碰运气，Ocaliva和FXR激动剂这个机理现在无疑成为未来NASH组合疗法的支柱。缓解纤维化可能是比降低脂肪蓄积更大的技术难题，有了这个基础其它控制脂肪代谢的药物如ACC、PPAR有了可以依附的主心骨，也有了施展空间。组合疗法也可能降低Ocaliva的有效剂量、扩大治疗窗口。另外皮肤瘙痒理论上也可以通过药物控制、当然这是后话。
　　
　　详情请访问 奥贝胆酸 https://www.kangbixing.com