奥贝胆酸治疗NASH的获批之路——III期临床试验简评，近日，The Lancet在线发表了一篇名为Obeticholic acid: towards first approval for NASH的述评，作者针对奥贝胆酸治疗NASH的III期临床试验期中分析给出了自己的意见。非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的全球发病率约为25%，已成为最常见的肝脏疾病。而非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD的进展期，以伴有肝细胞气球样变、坏死性凋亡、炎症和纤维化为特征，可进展为肝硬化，甚至肝细胞癌；用时，NASH也增加了2型糖尿病和心血管疾病的发病风险。

　　

　　目前治疗NAFLD的主要手段为改变生活方式，包括减肥和锻炼。虽然体重减轻约8%-10%不仅能逆转肝脏脂肪变性，还能逆转肝纤维化，但大多数患者并不能达到上述效果；更重要的是，多数患者不能保持上述程度的体重减轻。目前仍未有任何药物获批治疗NASH。到2025年，NASH获批药物的市场估值将达每年200亿至350亿美元。
　　
　　来自多个纵向研究的越来越多的证据表明，中度和晚期纤维化的患者，而不是NASH的其他组织学特征的患者，总体和疾病特异性死亡的风险最大。因此，该亚群已被确定为当前三期试验中研究药物的主要目标人群。对于目前所有的试验，肝相关结果的组织学特征已被监管当局接受，可加速或有条件地批准。
　　
　　奥贝胆酸治疗NASH III期试验及其意义，Zobair Younossi和他的同事发表了奥贝胆酸治疗NASH III期临床试验的18个月中期分析结果，通过与安慰剂对照组比较，评估了不同剂量奥贝胆酸（10 mg或25 mg）治疗NASH的疗效和安全性。研究的主要终点定义为：（1）纤维化改善≥1级且无NASH病情恶化，或（2）在无肝纤维化恶化的情况下，NASH病情缓解。经18个月的治疗后，308例奥贝胆酸 25mg组中71例达到纤维化改善的结局，其比例显着高于安慰剂对照组（23% vs. 12%，P=0.0002）。
　　
　　这项临床试验是开发NASH治疗药物的关键一步，是第一个获得监管局批准的研究。其优势包括严格的协议遵守，以及由两名指定的病理学家对所有活检结果进行中心评估。当前，试验仍在进行中，预计将对受试者进行至少4年的随访，以评估治疗的长期临床效益。
　　
　　试验评价，虽然这项研究已经取得了令人鼓舞的结果，但仍然存在一些问题。
　　
　　首先，试验并未达到复合终点，在无肝纤维化恶化的情况下改善NASH病情方面，奥贝胆酸的治疗并未显着优于安慰剂。
　　
　　此外，在研究期间，与安慰剂治疗组相比，接受奥贝胆酸治疗的受试者更有可能使用他汀类药物。这就提出了一个问题，即奥贝胆酸治疗组中的肝纤维化改善是否部分归因于他汀类药物的作用？不过，作者也提到，在使用他汀类药物的受试者中没有观察到明显的纤维化改善。
　　
　　奥贝胆酸的安全性令人担忧。一些研究显示，与使用奥贝胆酸相关的不良结局包括瘙痒和LDL胆固醇水平升高。而19例应用奥贝胆酸治疗的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者发生死亡，也引起了人们对药物获批后安全性的担忧；但值得注意的是，这些死亡病例可能是由于使用剂量不当造成的。
　　
　　另外，奥贝胆酸与LDL胆固醇水平升高的相关性也同样需要注意。NAFLD患者罹患心血管疾病的风险显着增加，心血管疾病也是该人群的主要死亡原因。最近的一项研究表明，在活检确诊的NAFLD患者中，LDL胆固醇的中度升高，将导致约7.8%的无心血管疾病史患者罹患心血管疾病风险增加。这一风险可能会削弱肝纤维化改善的收益。
　　
　　在本研究中，奥贝胆酸治疗组的LDL胆固醇水平较基线时增加了约20%，这与其他报告相似。但由于LDL胆固醇水平在第6个月恢复到基线水平并维持了1个月，其增加被认为是暂时的，并由他汀类药物控制。对LDL胆固醇的监测是必要的。此外，奥贝胆酸联合降脂药物的研究也正在进行中。
　　
　　综上所述，希望最终的试验结果可以阐明奥贝胆酸对肝脏与心血管相关临床结局的影响。从长期来看，若该药获得批准，其安全性和有效性必须进一步经真实世界研究评估，特别是在耐受性和心血管疾病风险方面。
　　
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