伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松治疗新发骨髓瘤患者的长期随访研究，包含蛋白酶体抑制剂在内的三联疗法已成为新诊断的多发性骨髓瘤患者的标准治疗方案。本研究观察了全口服的三药联合方案（每周一次的伊沙佐米和来那度胺及地塞米松，IRd）治疗新诊断多发性骨髓瘤，以及续贯单药伊沙佐米维持治疗的长期有效性和安全性。

　　

　　研究方法，本研究对2010年11月22日至2012年2月28日在美国十个登记点登记的NDMM患者进行了筛选。入组患者满足以下条件：已满18周岁；为可测量疾病（即至少有一个可测量病灶，病灶性质可被细胞学或组织学确定）；ECOG体能状态评分为0-2分；肝、肾和血液系统功能许可。如若患者存在以下情况之一，则不予入组：2级及以上周围神经病变（PN）；14天内行大型手术或存在需抗生素治疗的感染；患不可控的心血管疾病，包括不可控高血压、不可控心律不齐、有症状的充血性心律不齐、不稳定型心绞痛、过去的6个月内出现过心肌梗死；既往有深静脉血栓；QT间期延长;已知的免疫缺陷病毒或肝炎病毒感染。
　　
　　在诱导治疗过程中，28天治疗为一个治疗周期，第1、8和15天口服伊沙佐米，同时使用标准剂量的来那度胺（第1-21天，每天25毫克）和地塞米松（每周40毫克）。诱导治疗最多12个周期。若治疗过程中，产生某种药物特定毒性反应，则允许对药物进行剂量调整（三种药物均适用）。治疗过程中，相对剂量强度（RDI）的计算公式为：其中，全部计划药物剂量的计算公式为：全部计划药物剂量=入组使的计划药物剂量×每周期的计划剂量数×进行的治疗周期数，每个周期的计划剂量数是3次伊沙佐米，21次来那度胺和4次地塞米松。允许患者在3个周期的诱导治疗后，随时中断治疗并进行干细胞采集；在6个周期的诱导治疗后，由医师决定是否进行SCT。接受SCT治疗而没有接受进一步伊沙佐米治疗的患者，也不包括在后续分析中。完成12个周期IRd诱导治疗的患者继续使用伊沙佐米单药维持治疗，使用剂量为在诱导治疗期间给予的最后一次耐受剂量。如果患者疾病进展或出现不受药物剂量控制的毒性反应，则中断研究。
　　
　　研究结果，1. 入组患者概况
　　
　　一共有65名NDMM患者被纳入研究，23名接受SCT并终止诱导治疗，其中位诱导治疗周期为6个；未接受SCT的42名患者接受维持治疗。42名未接受SCT的患者中，有17名由于各种原因中断诱导治疗，包括：不良事件（AE）（9/65， 14%）, 患者退出（4/65， 6%）, 周围神经病变（PN）（2/65， 3%）, 药物反应不敏感（1/65，2%）以及其他原因（1/65，2%）。其余25名患者完成了12个周期的IRd诱导治疗并接受伊沙佐米单药维持治疗。在中位随访期（55个月）（数据分析节点），5名患者仍接受治疗；20名患者由于周围神经病变（n=19）及退出（n=1）而中断伊沙佐米单药维持治疗。
　　
　　2.患者的药物反应及预后情况，所有64名可评估反应患者（1名患者由于没有基线评估而无法评估）的最佳ORR为88%，包括58%患者获得≥VGPR，23%患者获得CR（包括严格的CR）（表2）。41名未接受SCT患者的ORR为80%, 其中63%患者获得≥VGPR，32%患者获得CR。在接受维持治疗的25名患者中，8人（32%）在维持治疗过程中缓解程度加深（图1a）。诱导和维护治疗期间的药物反应动力学如图1B-1D所示。本研究中，92%的患者有细胞遗传学结果及反应评估。在所有患者中，5名患者具有高风险的细胞遗传学异常，其中1人获得CR，3人获得部分缓解（PR），1人无法确定。以上5名患者均未接受SCT，2人进入维持治疗阶段，期间两人的最佳缓解情况分别为完全缓解和部分缓解。64名患者中有16名（25%）进行微小残余病灶（MRD）评估, 其中9人获得CR。整个研究中，8名患者为MRD阴性，占64名反应可评估患者中的12.5%。
　　
　　中位随访时间为55个月，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为35.4个月（95%置信区间[95% CI]，17.84–44.12），未接受SCT患者的中位PFS为29.4 个月(95% CI, 17.71–41.13),接受维持治疗患者的中位PFS为37.2个月(95%CI, 20.93–46.00)。
　　
　　这三组的中位总体生存期（OS）虽均不可评估，但考虑到随访时长，评估长期生存状况是可行的。全部患者、未接受SCT患者以及接受维持治疗患者的4年总体生存率（OS rates）分别为84%, 82%和92%(表 2)。 所有年老MM患者（≥65岁）的中位PFS为21.4个月(95% CI, 13.37–46.00),4年无进展生存率（PFS rate）为30%。未接受SCT的年老患者（n=26）和接受维持治疗的年老患者(n=16)的中位PFS分别为21.4个月(95% CI, 12.91–46.00) 和37.5个月(95% CI, 15.44–今)。
　　
　　3.治疗概况及安全性评估，在随访55个月时，5名患者仍在治疗中。全部患者的中位化疗周期数为7 (波动范围为1–73) ，伊沙佐米、来那度胺及地塞米松的中位RDI分别为96.3%，88.3%及92.5%。42名未接受SCT的患者的中位化疗周期数为17 (波动范围为1–73), 伊沙佐米、来那度胺及地塞米松的中位RDI分别为96.3%, 90.0%及83.3%。25名接受伊沙佐米维持治疗患者的中位化疗周期数为41（波动范围为15–73），整个治疗期中伊沙佐米中位RDI为96.6%。
　　
　　IRd诱导治疗加伊沙佐米维持治疗的总体安全概况见表3。42名未接受SCT的患者中，86%患者经历过至少一次大于3级的治疗相关AE，52%患者经历严重的AEs，2名患者在治疗过程中死亡。25名接受伊沙佐米维持治疗患者中，在诱导及维持治疗过程中经历过至少一次3级以上的治疗相关AE的患者比例分别为为68%和48%。年老患者（≥65岁）的药物耐受性与全部患者组相似。治疗过程中死亡的2名患者均≥65岁且未接受维持治疗。全部患者(n=65)中最常见的3级以上治疗相关AEs包括中性粒细胞减少(22%)，血小板减少(11%),腹泻(9%)及乏力(9%) (表4)。在接受维持治疗的患者中，IRd诱导治疗期3级以上治疗相关AE的总发生率高于维持期（68% vs. 48%）。
　　
　　42名未接受SCT的患者中，有19人(45%)出现治疗相关PN，大部分PN事件为低等级PN：17名患者为1-2级PN；仅2名患者为3级PN。25名接受伊沙佐米维持治疗患者中，不存在新诊断的3级及以上PN。1名患者新发原发恶性肿瘤（股部皮肤鳞癌），但是与治疗无关。
　　
　　未接受SCT的全部患者中， AEs导致27 名(64%)患者使用的药物剂量下调：9名（21%）患者的伊沙佐米剂量下调，19名(45%)患者的来那度胺剂量下调, 16 名(38%)患者的地塞米松剂量下调。总体来看，导致药物剂量下调的最常见治疗诱发AEs为乏力(19%), PN (12%), 腹泻（10%）, 失眠（10%）及增重 (10%)。另外，AEs导致9名患者终止治疗。在维持治疗阶段，没有患者终止治疗
　　
　　研究结论，IRd治疗方案是一种方便的全口服治疗方案。IRd方案是一种以免疫调节药物为基础，同时结合了蛋白酶体抑制剂效果的NDMM患者治疗方案。该方案具有良好的耐受性及可控毒性，包括较低的PN风险以及减少随访次数带来的方便。对于未接受SCT及接受维持治疗的患者,IRd方案可长期使用，其毒性反应可控，且可使用伊沙佐米单药继续维持治疗而未见明显的累积毒性反应。
　　
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