专家解读靶向药物赛瑞替尼(Ceritinib)的临床研究，马锐教授解读赛瑞替尼临床研究，以驱动基因为目标的分子靶向治疗为肺癌治疗注入了新的动力，间变性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase，ALK）融合基因是又一个备受关注的靶点，也是临床治疗特别重视的突变类型之一。赛瑞替尼作为新一代ALK抑制剂，能够显着延长PFS，且具有逆转耐药，起效快等特点。2018年10月，随着二代ALK抑制剂赛瑞替尼的上市并纳入国家医保，为ALK阳性非小细胞肺癌患者带来新的希望。在赛瑞替尼的上市会上，有幸采访到辽宁省肿瘤医院的马锐教授，让我们一起聆听马锐教授剖析赛瑞替尼的临床研究数据。

　　

　　1代ALK抑制剂的耐药问题已经受到临床广泛关注，当患者发生克唑替尼耐药后，会选择化疗或其他ALK抑制剂等后线治疗。那么新一代ALK抑制剂赛瑞替尼作为二线治疗选择时，在相关的临床试验中有怎样的数据表现？
　　
　　马锐教授：任何一种药物都会出现耐药，一代ALK抑制剂耐药患者多半是脑转移，新上市的二代ALK抑制剂将逆转耐药作为其研发的目标，起效更快、控瘤率更高。I期ASCEND-1临床研究中，回顾分析入组患者中94例（38.2%）脑转移患者，发现二代ALK抑制剂赛瑞替尼起效时间为6.1周，同全组246例患者起效时间一致，对曾接受克唑替尼耐药的患者有效，疾病控制率为65.3%。
　　
　　综上结果显示出赛瑞替尼的3个特点：起效快，抑瘤率高，逆转耐药。I期和II期研究后，在III期ASCEND-5研究中，赛瑞替尼应用于克唑替尼耐药后，结果显示PFS完胜化疗，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49,P<0.0001）；同时赛瑞替尼的客观缓解率和疾病控制率也均明显优于化疗（39.1%vs.6.9%；76.5%vs.36.2%）。
　　
　　另一具有重要意义的研究是法国的一项回顾性研究（IFCT-1302CLINALK），ALK阳性患者耐药后分为最佳支持治疗、非ALK抑制剂、二代ALK抑制剂三组，二代ALK抑制剂治疗组（75%的患者选择赛瑞替尼）的中位OS达到了惊人的89.6个月，是迄今为止所有晚期非小细胞肺癌研究中报道的最长生存期。虽然是一个回顾性研究，但刷新了所有临床试验长期生存的数据。
　　
　　综上所述，二代ALK抑制剂（如赛瑞替尼）使晚期ALK阳性患者获得长期生存的可能，实现了抑瘤率高、起效快、长期生存的目标。通过一系列研究也充分证明赛瑞替尼逆转耐药的作用。
　　
　　赛瑞替尼在国外上市的适应症中，已经扩大到了ALK阳性NSCLC晚期患者的一线治疗，这主要基于哪些一线治疗的临床研究？
　　
　　马锐教授：所有药物上市都是从后线治疗到一线，甚至到将来的辅助、新辅助治疗。ASCEND-4研究是一项赞可达（赛瑞替尼）和化疗一线治疗ALK阳性NSCLC患者的头对头研究，赛瑞替尼一线治疗中位PFS为16.6个月，完胜化疗组的8.1个月；第24周时赛瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月，充分证明赛瑞替尼在一线道路上开拓了自己的适应症。这项研究结果使得赛瑞替尼获批一线适应症，尽管目前在中国还没有获批一线，但我相信ASCEND-6研究数据公布以后，赛瑞替尼在中国也很快会获批一线适应症。
　　
　　ASCEND-8研究引起大家的关注，临床研究设计非常精妙，请您就药物的血药浓度，疗效和安全性方面的主要数据为我们解析一下这项研究。
　　
　　马锐教授：ASCEND-8研究受到很多关注，ALK抑制剂及所有TKI药物都需要长期应用，这类药物存在毒性和依从性问题，例如达克替尼ARCHER1050试验中67%左右患者需要调整剂量或者减量。赛瑞替尼前期临床试验中将最大耐受剂量750mg作为标准剂量，较多病人出现胃肠道等不良反应，部分患者依从性受影响而暂停或退出治疗，从而引发研究者进一步思考，为了降低GI发生、提高治疗依从性，对赛瑞替尼的最佳给药方案进行了积极探索。
　　
　　ASCEND-8研究设计了三组不同给药方案：750mg空腹，600mg随餐和450mg随餐。赛瑞替尼450mg随餐服用与750mg空腹服用具有相似的药代动力学（PK）暴露。最重要的是赛瑞替尼450mg随餐给药方式一线中位PFS经第三方评估已经超过25个月，目前中位PFS尚未达到（25.6个月），是否有可能超过阿来替尼的34.8个月。我们也很期待试验结果的解答。在降低GI反应的同时，大大提高患者的依从性，做到不间断药物，给患者带来生存获益，这也是医生和患者都希望看到的。大家目前最关注的就是生存数据，如果PFS能够达到或者接近34.8个月，则会是一个有重要意义的数据，患者也多了一个治疗选择。
　　
　　药物可及性也是治疗依从性的另一个重要因素。我们很欣喜地看到赛瑞替尼顺利进入了医保目录和降价调整。这对我国ALK阳性NSCLC晚期患者的规范治疗有哪些重要意义？
　　
　　马锐教授：2018年10月10日，国家医疗保障局发布17种抗癌药降价27%-74%，其中诺华赞可达（赛瑞替尼）降幅也达到74%，也是很大的比重，让ALK阳性患者有机会使用，患者多了一个选择。如果没有降价，可及性就大大降低。从惠民的角度来看，受益最大的是中国ALK阳性晚期NSCLC患者。
　　
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