ALK突变非小细胞肺癌系列之一（克唑替尼与赛瑞替尼），ALK是什么？ALK是间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase ）的英文缩写，其突变形式有过量表达、与其他基因形成融合基因、发生点突等。首例ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）是在2007年报道的，后被发现ALK融合基因突变是非小细胞肺癌常见的一种驱动基因，在中国非小细胞肺腺癌中ALK融合基因突变的比例大概5%左右，主要的患者来自肺腺癌、小于60岁的不吸烟人群。

　　

　　这里重点说下常见的ALK融合基因突变，EML4基因可在多个位点发生断裂，与位于ALK第20外显子的胞内催化域相连，形成EML4-ALK融合基因。根据EML4断裂位点不同、可以与ALK形成10种以上的EML4-ALK融合基因变体，如下图所示，其中变体1与变体3最常见，其他的融合伴侣基因还有TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3和STRN等。
　　
　　ALK的靶向治疗路径一代靶向药物——克唑替尼
　　
　　目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼，数据显示克唑替尼的客观有效率为50%与61%，反应持续时间达41.9与48.1周。在PROFILE 1014试验中，证明与标准含铂化疗相比，克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间（10.9个月VS 7.0个月）。
　　
　　但是，克唑替尼一线治疗后进展是大多数患者难逃的宿命，多在治疗1年左右出现继发耐药。导致克唑替尼耐药的原因主要有：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。如下图所示，三分之一的克唑替尼耐药者是因为ALK基因突变或扩增。一代ALK抑制剂耐药后，二代抑制剂陆续登场，如下表所示，二代抑制剂主要有赛瑞替尼、艾乐替尼（阿来替尼）和布加替尼。
　　
　　赛瑞替尼，赛瑞替尼是一种口服高选择性和有效的ALK抑制剂， 抑制ALK的自身磷酸化，ALK介导的下游信号蛋白的磷酸化和ALK依赖性癌细胞的增殖。研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实，赛瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC，疗效明显优于化疗，安全性良好，因此得到美国FDA和欧洲EMA批准上市。随后，在ASCEND-4研究的推动下，2017年赛瑞替尼获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应症。
　　
　　2017年，赛瑞替尼被国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，进入中国上市快车道。2018年5月31日正式在国内获批。下面着重介绍下推动赛瑞替尼获批ALK一线治疗的ASCEND-4研究，ASCEND-5研究和突破性减量减负的ASCEND-8研究。
　　
　　1ASCEND-4研究，ASCEND-4是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，从28个国家、134个研究中心招募376名未接受过包括ALK抑制剂及其他系统性抗癌治疗的ALK阳性突变非小细胞肺癌患者，按照1：1的比例随机分成Ceritinib组（189人，空腹服用赛瑞替尼750mg/天）和化疗组（187人，基于研究者的选择，培美曲塞[500 mg / m2]加顺铂[75 mg / m2]或卡铂[AUC 5-6]，每21天一次）。结果显示，赛瑞替尼VS化疗组的中位数无进展期mPFS为16.6个月（12.6, 27.2）VS 8.1个月（5.8, 11.1），相比化疗组延长了一倍的无进展期，风险比HR=0.55（P<0.00001）。另外，在后续研究A2301中，44名患者在基线时具有可测量的脑转移和至少一次基线后脑放射学评估（22名患者在ceritinib组和22名化疗组患者），结果显示，与化疗组相比，赛瑞替尼VS化疗组的的总体颅内反应率OIRR为72.7％（95％CI：49.8,89.3）VS 27.3％（95％CI：10.7,50.2），入脑效果比化疗组提高了接近3倍！
　　
　　2ASCEND-5研究，ASCEND-5是一项全球性、多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，招募231名接受过克唑替尼和化疗（1种或2种包含铂类在内的化疗方案）的ALK阳性突变非小细胞肺癌患者，按照1：1的比例随机分成Ceritinib组（115人，空腹服用赛瑞替尼750mg/天）和化疗组（116人，培美曲塞或多西紫杉醇）。
　　
　　结果显示，赛瑞替尼VS化疗组的中位数无进展期mPFS为5.4个月（4.1, 6.9）VS 1.6个月（1.4, 2.8），风险比HR=0.49（P<0.001），客观反应率ORR为39.1%（30.2, 48.7）VS 6.9%（3.0, 13.1），值得说明的是中位总生存期mOS为18.1个月 (13.4, 23.9)VS20.1 个月(11.9, 25.1)，赛瑞替尼组并未取得更好的总生存期优势。
　　
　　3ASCEND-8——一项影响深远的I期研究，ASCEND-8是一项跨18个国际、49个中心、开放标签的随机对照I期临床试验，招募137名ⅢB/Ⅳ期ALK突变阳性的非小细胞肺癌患者，按照1：1：1的比例随机分成赛瑞替尼450mg随餐组（44人）VS赛瑞替尼600mg随餐组（47人）VS赛瑞替尼750mg空腹组（46人）。旨在评估ALK突变阳性非小细胞肺癌患者中三组的血药浓度与耐受性，以及疗效与安全性。
　　
　　结果显示， 450 mg 随餐服用组与750 mg空腹服用组相比，曲线下面积（AUC） 0-24 h和Cmax值相当，表明两者稳态血药浓度相当。而对于耐受性、疗效与安全性来讲，赛瑞替尼450 mg随餐组患者的GI毒性（GI，gastrointestinal的缩写，指胃肠道毒性，主要包括腹泻，恶心和呕吐）主要为1级；与另外两组比，无3/4级不良事件报告。450 mg随餐组中，无患者因腹泻、恶心、呕吐导致研究药物停药，仅有小部分患者因GI不良反应致剂量调整或暂停用药。三组的主要不良反应类似，有腹泻、恶心、呕吐、腹痛、食欲减退等。
　　
　　除了消化道不良反应明显降低之外，更让人欣喜的是，BIRC评估的缓解持续时间（DOR）与无进展生存期（PFS）数据提示，赛瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比相当，而患者依从性更好，而对于客观缓解率来讲， 450mg随餐组VS750mg空腹组为 32%VS 28%，有更多获益的趋势。
　　
　　综合ASCEND-8研究目前的结果，赛瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，GI不良事件频率和严重程度均更低。此外，赛瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，有疗效获益进一步增加的趋势。
　　
　　综上所述，高GI不良反应曾是赛瑞替尼750mg空腹给药的临床使用特点，优化服药方案可以保证药物效果的情况下、降低不良反应率、降低药费负担！
　　
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