达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期黑色素瘤，5年OS获益显着，2019 ASCO大会上，来自英国Mount Vernon癌症中心的Paul D. Nathan教授在“黑色素瘤靶向治疗优化”专场中进行了大会口头发言（Oral Abstract Session），其报告的一项重磅研究COMBI-D和COMBI-V试验5年汇总分析（Abstr.9507）提示，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤可显着改善患者长期生存获益。该研究进一步证实，达拉非尼联合曲美替尼靶向联合治疗作为此类患者的一线治疗方案，可以在显着提高客观缓解率、无进展生存的同时，给患者提供稳定的OS获益。研究介绍以往3期临床研究COMBI-D（D+T对比D）和COMBI-V（D+T对比维罗非尼）的3年随访数据报告了达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤，可改善患者PFS和OS。

　　

　　2019 ASCO大会对这两项研究的5年标志性数据进行了汇总，此次汇总分析共纳入563例D+T患者（COMBI-D，n=211；COMBI-V，n=352），结果可见4年和5年的PFS和OS率相似且稳定。4年和5年的PFS分别为21%（95%CI，17%-24%）和19%（95%CI，15%-22%），4年和5年的OS分别为37%（95%CI，33%-42%）和34%（95%CI，30%-38%）。针对不同肿瘤负荷患者的进一步分析表明，低肿瘤负荷患者（在基线LDH正常且转移灶小于3个器官部位的患者）使用达拉非尼联合曲美替尼治疗的长期获益更为显着，5年无进展生存率和总生存率分别为31%和55%。此外，该研究还将进行探索性分析，以确定最有可能得到长期生存获益的患者亚组特征。在D+T治疗后接受后续抗肿瘤治疗的299例患者中，绝大多数患者均继续接受免疫治疗，151例（51%）接受抗CTLA-4治疗，102例（34%）接受抗PD-1治疗。进一步的亚组分析显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗获得肿瘤完全反应的患者对比获得部分反应的患者，4年和5年PFS率分别为52%和17%、49%和16%；4年和5年OS率分别为76%和35%、71%和32%，提示肿瘤完全反应可以预测长期生存效益。D+T的安全性与以往报道相似，并未观察到新的安全事件，无治疗相关死亡报告。
　　
　　该研究是目前针对未经治疗的、BRAF V600突变的、不可切除或转移性黑色素瘤患者应用BRAF抑制剂联合 MEK抑制剂治疗的最大样本和最长随访的临床研究；其结果显示达拉非尼联合曲美替尼可使约五分之一的患者获得5年的疾病控制，约三分之一的患者获得5年的生存率。该汇总分析证实，D+T一线治疗对BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者具有持久稳定的长期疗效；尤其是低肿瘤负荷患者，超过一半的患者总生存期超过5年。
　　
　　研究点评，达拉非尼联合曲美替尼是FDA批准的第一种有效的口服靶向联合疗法，两种药物分别针对RAS/RAF/MEK/ERK通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2靶点，临床前研究提示二者联合应用较单药方案对缩小肿瘤的效果更好，耐药出现更晚。在BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤治疗中，联合靶向治疗凭借快速起效，缩瘤效果好，无进展生存更长，在高肿瘤负荷患者中得到众多指南的优先推荐，而在低肿瘤负荷患者中，靶向联合治疗与免疫治疗之间应该如何选择一直是一个备受临床关注的问题，特别是在患者的长期生存获益方面，亟需相关的研究数据指导临床实践。
　　
　　2016年ASCO大会和2017年的ESMO大会分别报道了3期研究COMBI-D和COMBI-V的3年随访数据。达拉非尼联合曲美替尼治疗组的3年OS率分别为44%和45%。2019年ASCO大会的两项研究5年随访的汇总分析结果与此前3年结果相比，PFS和OS数据都非常相似，再次体现了达拉非尼联合曲美替尼抗肿瘤生存获益的持久性。
　　
　　此外，亚组分析结果可见低肿瘤负荷患者的长期PFS和OS获益更显着，验证了联合靶向治疗在低肿瘤负荷患者中的治疗价值，为这类患者临床治疗选择提供了更为充分的依据。该研究还探索性分析了D+T靶向治疗后序贯抗PD-1或抗CTLA-4免疫治疗，提示了在BRAF V600靶点治疗基础上序贯免疫治疗方案的效果；而肿瘤完全反应的患者可获得更长久的获益，提示可作为长期生存获益的预测指标，期待进一步的临床研究以验证。
　　
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