克唑替尼和赛瑞替尼耐药后卡博替尼有效，ROS1基因是胰岛素受体家族的跨膜酪氨酸激酶基因，ROS1突变患者占NSCLC患者的1~2%，ROS1基因可与多个基因发生融合突变，其中最主要的融合伴侣是CD74。

　　

　　在ROS1阳性NSCLC中，目前获批的一线酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)只有克唑替尼和恩曲替尼，但也有研究显示赛瑞替尼似乎有类似的疗效和更好的颅内活性。
　　
　　先前的研究发现赛瑞替尼和恩曲替尼对克唑替尼耐药患者无效，但劳拉替尼和卡博替尼可能有效。卡博替尼一种多靶点的酪氨酸激酶抑制药，可以抑制ALK、ROS1、MET、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)等9种激酶。
　　
　　2018年，研究人员在JTO杂志中报告了4例经历了克唑替尼耐药，随后对赛瑞替尼耐药，最后接受卡博替尼治疗的病例。
　　
　　病例1，一名70岁男性，以往偶尔吸烟，诊断为Ⅲb期非小细胞肺癌。尽管接受放疗联合卡铂和紫杉醇治疗，后来又接受放疗与顺铂、培美曲塞和贝伐珠单抗联合治疗，病情仍然进展。进行基因检测，发现ROS1基因重排，而后开始服用克唑替尼，11.2个月后，病情恶化。
　　
　　2015年，开始接受赛瑞替尼治疗，但病情继续恶化。随后患者参加了一项试验性ROS1抑制剂的I期试验，但病情进展，之后开始服用卡博替尼(每日一次，每次40mg)，在此期间，肿瘤部分缓解。6.5个月后，患者非靶病灶扩大，随后将卡博替尼剂量改为一天40mg/隔天60mg，继续治疗7.3个月后，病情恶化。唯一与治疗相关的不良反应是4个月后自行消退的轻度中性粒细胞减少症。
　　
　　病例2，一名45岁女性，不吸烟，诊断为Ⅲa期非小细胞肺癌，接受放疗联合卡铂和紫杉醇治疗。15个月后，出现脑转移，接受全脑放疗联合卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗治疗。后疾病进展，基因检测结果显示ROS1重排，遂接受克唑替尼治疗。13个月后，脑转移恶化，最大的病灶12mm。2015年，治疗方案从克唑替尼改为赛瑞替尼，但脑转移仍在进展，最大的病灶有19mm。随后，她在临床试验中接受了一种新的化疗药物，随后又接受了培美曲塞、贝伐珠单抗和立体定向放射治疗四个脑损伤。7个月后，随着颅内和全身疾病的恶化，开始服用卡博替尼（每日一次，每次40mg）。开始接受卡博替尼治疗后，2个小额叶病灶消退，1个病灶由4mm减少到3mm，1个病灶由4mm减少到2mm，另外2个病灶保持稳定。患者服用卡博替尼后病情稳定4.9个月，后因肺部结节进展，死于其他原因。患者出现的治疗相关不良反应为1级干燥症和肺栓塞。
　　
　　病例3，52岁男性，以往偶尔吸烟，诊断为Ⅳ期非小细胞肺癌，转移至大脑、骨骼和肌肉。患者接受了顺铂、培美曲塞和立体定向放射治疗四个脑损伤。在肺部和脑部的疾病进展中，进行基因检测，发现ROS1重排，遂接受克唑替尼治疗。10个月后，患者的大脑和肌肉转移灶出现疾病进展。2017年初，患者接受赛瑞替尼治疗，但这些部位的疾病继续进展(最大的脑损伤为16mm)，开始接受卡博替尼（每日一次，每次40mg）治疗，全身性和颅内疾病稳定，7.5个月后，肺部肿块缓慢进展。接受了立体定向放射治疗，反应良好。然后继续接受卡博替尼治疗，脑转移灶稳定时间长达15个月。
　　
　　病例4，一名68岁女性，从不吸烟，诊断为Ⅳ期非小细胞肺癌骨转移。患者接受了卡铂、培美曲塞以及肺部和胸骨肿块放射治疗。疾病进展后，基因检测结果显示为ROS1重排，遂接受克唑替尼治疗。35个月后，患者肺部疾病和呼吸系统症状恶化，开始卡博替尼（每日一次，每次40mg）治疗。三周后，因出现2级头晕不良反应，卡博替尼剂量调整至每日一次，每次20mg。两个月后，患者病情稳定，但由于持续的头晕和肺栓塞，停止卡博替尼治疗。考虑到患者先前对克唑替尼的良好耐受性和服用时疾病进展非常缓慢，又重新接受克唑替尼治疗。
　　
　　小结，4例接受卡博替尼治疗的患者疾病控制率为100%，客观反应率为25%，无进展生存期（PFS）为4.9个月至13.8个月。这也是首次报道卡博替尼在原发性赛瑞替尼耐药患者中的疗效，以及在继发性克唑替尼耐药和原发性赛瑞替尼耐药患者中的颅内活性。
　　
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