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奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)成为唯一治疗卵巢癌乳腺癌胰腺癌和前列腺癌药物

时间:2020-08-25 09:53 来源:医药查询 作者:康必行海外就医

       2020年5月20日,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准PARP抑制剂——奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)用于治疗同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。至此,奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)成为唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌种同时获得FDA批准的PARP抑制剂。

奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)

  本次FDA批准奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)在前列腺癌的适应证是基于国际多中心III期试验PROfound研究的优异表现,该研究全文于今年4月发表在《新英格兰医学杂志》上。PROfound研究旨在对比奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)单药疗法与医生选择的新型内分泌治疗(阿比特龙或恩扎卢胺),在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展,且携带同源重组修复(HRR)通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。

  研究使用NGS(二代测序)检测前瞻性地筛选在15个HRR基因(BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L)中携带至少1个基因改变的患者。研究在4047例提供肿瘤样本的患者中,成功检测了2792例患者(69%)并报道其生物标志物状态。该人群中肿瘤组织检测到的HRR改变频率达27.9%。

  PROfound研究共387例患者随机入组,按照基因改变情况分为两个队列,其中队列A(245例)为BRCA1/2、ATM改变患者,队列B(142例)为其他HRR相关基因改变患者。每个队列的患者都随机分为2组,试验组接受奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)(300mg bid)治疗,对照组接受由医生选择的阿比特龙或恩扎卢胺治疗。研究以组织检测结果为标准判定HRR突变状态,同时获得患者血液标本,进行检测胚系突变检测和ctDNA检测,以进行回顾性分析。

  两组的患者均接受研究治疗直至独立盲审(Blinded independent central review,BICR) 评估的客观影像学进展为止,在BICR评估的进展后,对照组的患者可以选择改用奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)。

  PROfound研究已经在2019年8月达到了主要终点[队列A的影像学无进展生存(rPFS)],并在所有HRR突变患者中均达到了rPFS的次要终点。研究结果在2020年4月公布,在队列A中,奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)较恩扎卢胺/阿比特龙显著延长了患者总生存(OS),达到OS的次要终点。

  研究结果显示,队列A中,相比阿比特龙/恩扎卢胺,奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)显著降低影像学进展和死亡风险达66%,试验组和对照组的中位rPFS分别为7.4个月 vs 3.6个月(HR=0.34;95%CI 0.25-0.47;p<0.0001); 总人群(队列A+B)中,奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)显著降低影像学进展和死亡风险达51%,试验组和对照组的BICR评估rPFS分别为5.8 个月 vs 3.5 个月(HR=0.49;95%CI 0.38-0.63;p<0.0001);

  OS中期分析显示,尽管超过80%的对照组患者发生进展后接受奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)治疗,但奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)OS仍有获益:队列A中位OS为18.5个月 vs 15.1个月(HR=0.64;95%CI 0.43-0.97;p=0.02);总人群中位OS为17.51个月 vs 14.26个月(HR=0.67;95%CI 0.49-0.93;nominal p=0.0063)。

  分层分析中,rPFS结果显示,在先前使用过紫杉烷类化疗的患者中,队列A中位rPFS为 奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)7.4个月 vs pcNHA(医生选择的新型内分泌药物) 1.9 个月,HR=0.28(0.19-0.41),队列A+B中位rPFS为 奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)5.8个月 vs pcNHA 2.6个月,HR=0.39(0.29-0.53)。

  在先前未使用过紫杉烷类化疗的患者中,队列A中位rPFS为:奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)7.4个月 vs pcNHA 4.1 个月,HR=0.55(0.32-0.97);队列A+B中位rPFS为:奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)5.8个月 vs pcNHA 2.6个月,HR=0.77(0.50-1.22)。

  分层分析结果证实了对经新型内分泌治疗的HRR基因改变的mCRPC患者,无论患者先前是否接受过紫杉烷类化疗,奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)相比新型内分泌药物均显示rPFS获益。

  安全性方面,PROfound研究的不良事件特征与已知的安全性特征基本一致,安全性可控。

  PROfound研究证实,对于经过新型内分泌治疗(无论是否经过化疗)且HRR突变的mCRPC患者,相比医生选择的阿比特龙/恩扎卢胺,奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)能使患者显著获益,且安全性良好。

  奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)在mCRPC的其他研究也正在进行,包括III期临床研究PROpel,旨在评估奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)联合阿比特龙相比单独使用阿比特龙在一线mCRPC患者中的疗效。未来,奥拉帕利/奥拉帕尼(Olaparib)将会在前列腺癌的治疗中发挥更加重要的作用。

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(责任编辑:康必行海外就医)
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