第一代ALK抑制剂克唑替尼作为一线治疗的疗效优于铂类培美曲塞化疗。这一发现将克唑替尼确立为晚期ALK阳性NSCLC的标准一线治疗药物。

　　随后，一些随机的3期研究表明，更有效的第二代ALK抑制剂作为一线治疗药物优于克唑替尼，这些发现使得第二代抑制剂作为标准的一线治疗药物。然而，尽管第二代抑制剂的功效有所改善，但耐药性和复发性疾病（包括中枢神经系统进展，这是疾病和死亡的主要原因）仍在发展。

　　劳拉替尼是一种新型的第三代ALK抑制剂，其ALK突变的抑制性作用比第二代更有效，劳拉替尼可穿越血脑屏障，实现中枢神经系统的高暴露。在先前ALK（第一代、第二代）治疗失败后，劳拉替尼仍然具有抗肿瘤活性。

　　CROWN——临床试验

　　试验背景：劳拉替尼（loratinib）是间变性淋巴瘤激酶（ALK）的第三代抑制剂，对于先前接受过ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的患者具有抗肿瘤活性。与克唑替尼相比，劳拉替尼作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗疗效尚不清楚。

　　试验方法：CROWN试验是一项全球性，随机，3期的临床试验，比较了先前未接受治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中的劳拉替尼与克唑替尼的疗效与安全性。从2017年5月至2019年2月，在23个国家和地区的104个中心招募了296名晚期ALK阳性NSCLC患者。

　　试验设计：招募的296名患者随机按1:1比例，分配至劳拉替尼组149名，克唑替尼组147名，所有患者接受每天两次每次100mg劳拉替尼或每天两次每次250mg克唑替尼治疗，以28天为周期治疗，治疗直至独立评估RECIST定义的疾病进展，死亡，撤回同意或不可接受的毒性作用。试验主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率及安全性。

　　患者基线特征劳拉替尼组：中位年龄61岁；56%女性，44%男性；48%白人，44%亚洲人，8%种族未知；45%的患者ECOG评分为0，53%的患者ECOG评分为1，2%的患者ECOG评分为2；54%从未吸烟，37%先前吸烟，9%目前仍吸烟。

　　患者基线特征克唑替尼组：中位年龄56岁；62%女性，38%男性；49%白人，44%亚洲人，1%黑人，6%种族未知；39%的患者ECOG评分为0，55%的患者ECOG评分为1，6%的患者ECOG评分为2；64%从未吸烟，29%先前吸烟，6%目前仍吸烟。

　　试验结果：劳拉替尼组在12个月时没有疾病进展的存活患者患者为78%，克唑替尼为39%，劳拉替尼将疾病进展或死亡风险降低72%。

　　在无进展生存期方面，数据截止时，劳拉替尼组mPFS尚未达到，克唑替尼组为9.3个月。

　　在意向性治疗人群中，劳拉替尼组中枢神经系统进展时间明显长于克唑替尼组，在12个月时，劳拉替尼组无中枢神经系统存活率为96%，克唑替尼组为60%。

　　在客观缓解率方面，劳拉替尼组与克唑替尼组对比为76% VS 58%。

　　在安全性方面，劳拉替尼常见不良反应为高胆固醇血症（70%），高甘油三酯血症（64%），水肿（55%），体重增加（38%），周围神经病变（34%），认知改变（21%），贫血（19%），高血压（18%），情绪影响（16%），高脂血症（11%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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