EGFR 18外显子上的L718Q/V点突变，位于EGFR激酶结构域氨基端小叶（N-lobe）的磷酸结合环（P-loop）内。L718Q/V突变可以与Del 19或L858R形成顺式突变，也可以与Del19或L858R和T790M形成三联顺式突变，1-3代EGFR-TKI对它们的敏感程度不一。L718，C797和奥希替尼（泰瑞沙）三者形成三明治结构，L718Q/V突变会干扰奥希替尼与C797的共价健结合，降低奥希替尼的敏感性，对L858R的影响远大于对Del19.

　　在体外实验中，奥希替尼对EGFRDel19 L718Q敏感，对EGFRDel19 T790M L718Q中等敏感，对EGFR L858R L718Q和EGFR L858R T790M L718Q耐药；而阿法替尼对EGFRDel19 L718Q和EGFR L858R L718Q敏感。

　　奥希替尼一线治疗EGFR Del19或L858R突变晚期NSCLC的三期临床试验FLAURA里，发现2例（2%）携带L718Q的耐药患者，分别为EGFR L858R C797S L718Q和EGFR L858R L718Q KRAS12D.

　　对于发生L858R L718Q/V突变的奥希替尼耐药患者，可选用阿法替尼单药治疗，有数个有效案例报道，但后续会出现T790M突变，导致阿法替尼耐药。

　　奥希替尼（Osimertinib）对于伴有脑转移的患者效果如何？NSCLC脑转移发生率约在30%-41%，EGFR突变患者更易发生脑转移。TKIs药物可穿过血脑屏障，控制部分脑转移患者，在临床上已被广泛应用， 但缺乏相应的大样本随机对照研究。

　　AURA3是一项国际多中心、随机III期临床试验。晚期非小细胞肺癌易出现中枢神经系统转移。临床前研究结果显示奥希替尼能透过血脑屏障，且II期研究（AURA扩展研究与AURA2）汇总分析发现其在CNS中仍具有治疗活性。

　　AURA3 III期临床研究进一步分析，奥希替尼80mg每日一片较标准含铂双药化疗在进展期EGFR T790M突变阳性基线脑部扫描至少有1个可测量病灶和/或不可测量病灶的中枢神经系统转移患者中可显着延长无疾病恶化或死亡（无进展生存，PFS）（11.7 vs 5.6个月）。在这些患者中，疗效可评估的患者，中枢神经系统客观缓解率（ORR）奥希替尼组为70%（95%CI 51，85），化疗组为31%（95%CI 11，59）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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