阿泊替尼(avapritinib)可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶，该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。阿泊替尼已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。该药已于2020年1月获得美国FDA批准用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除性或转移性GIST成人患者。

　　与已批准的多激酶抑制剂相比，阿泊替尼对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，该药经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT,这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，阿泊替尼能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V,并具有最小的脱靶活性。

　　欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布一份积极审查意见，建议有条件批准靶向抗癌药阿泊替尼,作为一种单药疗法，用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)基因D842V突变的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。

　　CHMP的积极意见，基于来自I期NAVIGATOR临床试验的疗效数据，以及来自NAVIGATOR和III期VOYAGER试验的安全性结果。数据显示，阿泊替尼治疗PDGFRA D842V突变GIST患者表现出深度、持久的临床应答，总缓解率(ORR)为88%(95CI:76-95)、中位缓解持续时间(DOR)尚未达到，并且耐受性良好。这些数据发表在2020年6月29日的《柳叶刀肿瘤学》。

　　在2015年10月26日至2018年11月16日(数据截止)期间，46名患者被纳入剂量递增部分。在数据截止时(2018年11月16日)，安全人群82名患者中的38名(46%)(中位随访19-1个月[IQR 9-2-25-5])和PDGFRA D842V人群56名患者中的37名(66%)(中位随访15-9个月[IQR 9-2-24-9])仍在接受治疗。最大耐受剂量为400mg,2期推荐剂量为300mg.

　　在安全性人群中(剂量递增和剂量扩大部分的PDGFRA D842V突变型胃肠道基质瘤患者，所有剂量)，82名患者中47名(57%)发生了治疗相关的3-4级事件，最常见的是贫血(14名[17%]);没有治疗相关的死亡。在PDGFRA D842V突变体人群中，56例患者中49例(88%;95% CI 76-95)有总体反应，其中5例(9%)完全反应，44例(79%)部分反应。在每天30-400mg的剂量下，没有观察到剂量限制性毒性。在600mg时，有2名患者出现剂量限制性毒性(患者1出现2级高血压、皮炎痤疮和记忆障碍，患者2出现2级高胆红素血症)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿泊替尼/阿维普替尼(AYVAKIT)治疗胃肠道间质瘤有怎样的临床疗效？

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