在EGFR突变之外，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase ，ALK）融合基因是又一个备受关注的靶点，也是临床需要特别重视的肺癌突变类型之一。ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为 3%~7 %，东西方人群发生率没有显着差异。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼，PROFILE 1014研究证实，与标准含铂化疗相比，克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间。

　　但是，克唑替尼一线治疗后进展是大多数患者难逃的宿命，多在治疗1年左右出现继发耐药。而下一代ALK抑制剂的陆续登场，为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。塞瑞替尼（Ceritinib）是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实，塞瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC,疗效明显优于化疗，安全性良好，因此得到美国FDA和欧洲EMA批准上市。随后，在ASCEND-4研究的推动下，2017年塞瑞替尼获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应症。2017年，塞瑞替尼被国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，进入中国上市快车道。2018年5月31日正式在国内获批。

　　ASCEND-4：塞瑞替尼一线治疗ALK阳性肺癌

　　ASCEND-4研究是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势，研究者更进一步，设计了这项塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型。该研究涉及28个国家，134个中心，2013年至2015年纳入376例患者，1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞），两组分别有189例和187例。研究的主要终点是无进展生存（PFS）。

　　塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的8.1个月（95%CI 5.8-11.1），风险比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。

　　ASCEND-8——一项“扭转乾坤”的Ⅰ期研究

　　ASCEND-4研究中，ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d被证实有效，同时，ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d时常见GI不良反应，如：腹泻，恶心，呕吐。先前研究表明，塞瑞替尼随餐服用可使患者体内血药浓度增加。为进一步探索塞瑞替尼更安全有效的使用方法及剂量，韩国学者开展了多中心、随机、对照Ⅰ期临床研究ASCEND-8研究。该研究纳入全球24个国家共267例ⅢB/Ⅳ期ALK+ NSCLC患者，随机分组后分别给予塞瑞替尼450 mg/d随餐、塞瑞替尼600 mg/d随餐、塞瑞替尼750 mg/d空腹治疗。旨在评估ALK+ NSCLC患者中塞瑞替尼450 mg或600 mg随餐服用与750mg空腹服用相比的血药浓度与耐受性，以及疗效与安全性。截止2021年7月，所有患者中位随访时间14.3个月。

　　ASCEND-8初步研究结果均达预期

　　450 mg随餐组血药浓度与750 mg空腹组相当，且GI耐受性明显改善。第一部分结果显示，450 mg 随餐服用组与750 mg空腹服用组相比，曲线下面积（AUC） 0-24 h和Cmax值相当。提示两者稳态血药浓度相当。更新的安全性数据来自对所有患者的评估。数据显示，塞瑞替尼450 mg随餐组患者的GI毒性主要为1级；与另外两组比，2级不良反应减半；仅有一例3级腹泻，余无3/4级不良事件报告。450 mg随餐组中，无患者因腹泻、恶心、呕吐导致研究药物停药，仅有小部分患者因GI不良反应致剂量调整或暂停用药。

　　除了消化道不良反应明显降低之外，更让人欣喜的是，BIRC评估的缓解持续时间（DOR）与无进展生存期（PFS）数据提示，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比相当，而患者依从性更好，有更多获益的趋势。综合ASCEND-8研究目前的结果，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，GI不良事件频率和严重程度均更低。此外，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，有疗效获益进一步增加的趋势。研究讨论：优化服药方案可能使塞瑞替尼大有“用武之地”高活性，高GI不良反应曾是塞瑞替尼750mg空腹给药的临床使用特点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞瑞替尼/色瑞替尼(CERITINIB)对严重肺癌脑转移患者显示的疗效突出？

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