帕纳替尼是一种激酶抑制剂，可抑制费城染色体融合基因：BCR-ABL产生的ABL蛋白、以及T315I突变的ABL蛋白，IC50浓度分别为0.4nM和2.0nM.其他IC50浓度在0.1nM-20nM的靶点有：SRC激酶家族(SRC,LCK,YES,FYN)、血管内皮生长因子VEGFR家族、血小板衍生生长因子受体PDGFR家族、成纤维细胞生长因子受体FGFR家族、EPH受体家族、干细胞因子受体c-KIT、RET、TIE2、FLT3受体。帕纳替尼是T315I突变的唯一抑制剂。
一项单臂、开放标签、全球多中心的临床试验中，按照疾病分为慢性期慢性髓性白血病(CP-CML)组、加速期慢性髓性白血病(AP-CML)组、急变期慢性髓性白血病/费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(BP-CML/Ph+ALL)组、对之前TKI耐药或不能耐受（R/I）组、T315I突变组，试验的主要有效率终点分别是：CP-CML组：主要细胞遗传学反应（MCyR），包括完全和部分细胞遗传学反应（CCyR和PCyR）。AP-CML组、BP-CML组和Ph+ALL组：主要血液学反应（MaHR），定义为完全血液学反应（CHR）或没有白血病证据（NEL）。
试验招募449名患者，参与有效率分析的有444人，5名未接受过达沙替尼或尼罗替尼治疗的患者、因为缺乏对T315I突变状态的确认而未纳入有效率分析中。444人中，CP-CML组267人、耐药或不耐受组203人、T315I突变组64人，AP-CML组83人，BP-CML组62人，Ph+ALL组32人。
在分析时，试验随访的中位时间是37.3个月，所有正在进行的患者（133人，CP-CML患者110人、AP-CML患者20人、BP-CML患者3人）、最低随访时间为48个月。CP-CML患者、AP-CML患者、BP-CML患者、Ph+ALL患者的中位治疗时间分别为32.2个月、19.4个月、2.9个月、2.7个月。
结果显示，CP-CML组中，总体MCyR比例为55%、其中R/I组51%、T315I组70%；而总体CCyR比例为46%、其中R/I组40%、T315I组66%；总体的主要分子反应MMR比例为39%、其中R/I组34%、T315I组58%。达到MCyR和MMR的中位时间分别是2.8个月（1.6-11.3个月）和5.5个月（1.8-47.4个月）。
结果显示，AP-CML组、BP-CML组、Ph+ALL组的主要血液学反应MaHR比例分别为57%、31%、41%，其中完全血液反应CHR比例分别为51%、21%、34%。三组达到MaHR的中位数时间分别为0.7个月（0.4-5.8个月）、1.0个月（0.4-3.7个月）、0.7个月（0.4-5.5个月）。
受FDA黑框警告的严重不良反应有：
1、使用帕纳替尼治疗的患者中，无论有无心血管危险因素、包括50岁以下的患者，至少有35％出现动脉闭塞，包括致命性心肌梗死、中风、大脑动脉血管狭窄、严重的外周血管疾病。有和没有心血管危险因素的患者，包括50岁以下的患者，都经历过这些事件。若是发生动脉闭塞，立即中断或停止用药，在充分分析风险获益比的情况下、酌情考虑重新使用。
2、使用帕纳替尼治疗的患者中，有6％发生静脉血栓栓塞。随时监测血栓栓塞的症状，考虑对发生严重静脉血栓栓塞的患者进行剂量调整或停用。
3、使用帕纳替尼治疗的患者中，有9％发生心力衰竭、包括死亡。随时监测心脏功能，新出现的或恶化的心力衰竭时、应中断或停止使用。
4、帕纳替尼可能导致肝毒性、肝功能衰竭甚至死亡。随时监测肝功能，若有肝毒性异常则中断使用。
帕纳替尼最常见的非血液学不良反应(≥20%)为：腹痛，皮疹，便秘，头痛，皮肤干燥，动脉闭塞，疲劳，高血压，发热，关节痛，恶心，腹泻，脂肪酶增加，呕吐，肌痛和肢体疼痛。
导致剂量调整（减量或停药）的最常见不良反应包括：血小板减少(31%)，中性粒细胞减少(14%)，脂肪酶增加(13%)，动脉闭塞事件(13%)，腹痛(12%)，皮疹(9%)，贫血(6%)，胰腺炎(6%)，ALT升高(5%)和高血压(5%)。
在持续接受帕纳替尼治疗的患者中，69%（92/133）按15mg的剂量用药，26%（35/133）按30mg的剂量用药，5%（6/133）按45mg的剂量用药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：低剂量普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)治疗胃肠道间质瘤是可耐受的？
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