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劳拉替尼/洛拉替尼(Lorlatinib)治疗ALK重排的非小细胞肺癌有何疗效?

时间:2022-06-20 09:38 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       肿瘤精准治疗看肺癌,肺癌精准治疗看靶向,靶向治疗最漂亮的要数三代同堂的ALK抑制剂,三代ALK TKI完美传递接力棒,疗效呈阶梯式上升,共同助力患者中位总生存破7年,实现“临床治愈”。这也是为什么ALK重排被称为“钻石突变”,如不幸身患肺癌,但恰巧属于这极其少的ALK重排人群(占比5%-7%),也算是被偏爱了。

  ALK重排的非小细胞肺癌(NSCLC)初诊脑转移比例为26%-40%,一代ALK TKI常发生耐药并且脑转移疗效有限,为此,二代ALK-TKI应运而生,阿来替尼和布加替尼分别基于ALEX和ALTA-1L,成功跻身ALK重排NSCLC一线治疗,作为中流砥柱。相比克唑替尼,阿来替尼和布加替尼系统和颅内疗效都更优异,同时安全性更好,所以临床中一线治疗倾向直接使用2代ALK-TKI,而非等到1代ALK-TKI耐药后再用。

  王者三代ALK-TKI-劳拉替尼,结构不同于1、2代ALK-TKI,可覆盖几乎全部1、2代ALK TKI耐药的单点突变,具有良好的CNS渗透性,非P-gp底物、高脂溶性、抑制剂SSP1基因表达特点共同促进它穿透血脑屏障(BBB),发挥颅内抗肿瘤作用。

劳拉替尼

  劳拉替尼的临床始耐药人群,早期用于139例经2代ALK-TKI治疗进展的NSCLC I/II期剂量扩增研究,结果显示,ORR可达39.6%,mPFS和mOS分别为6.6m 和 20.7m;有意思的是,颅内缓解率和缓解持续时间高于颅外;然而,劳拉替尼毒性谱不同于与既往ALK-TKI,常发生高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、外周神经病变。

  CROWN是劳拉替尼一线注册III期研究,王者正式加冕,相比克唑替尼,降低73%疾病进展或死亡风险,经历长达36.7个月的随访后,劳拉替尼组也没达到mPFS ,换句话说,mPFS已经超过3年,什么概念?最强EGFR-TKI奥希替尼mPFS也就18.6个月,更别提基因驱动阴性的NSCLC,“免疫+化疗”mPFS也就6-8个月。如果说超3年的mPFS够让人大跌眼镜,那颅内mPFS HR=0.07,真是惊掉下巴,相比克唑替尼,降低99.3%的颅内进展或死亡风险。如果说2代ALK-TKI疗效算的上优秀,那劳拉替尼绝对配的上卓越。相比阿来替尼和布加替尼,劳拉替尼无论是全身还是颅内疗效都更好,颅内和颅外PFS 获益95%CI HR上限几乎为它们的下限。

  但王者也有烦恼,那就是劳拉替尼的CNS AE,表现为认知、情绪、语言和精神改变,主要为1-2级,虽然较少影响剂量减量、中断、mPFS(常规评价指标),但却可严重影响患者生活工作。CROWN中发生率为35%,长达18.3个月随访后,仍有38%的人毒性未缓解,要记住长期的1级CNS AE也是很严重的。

  临床中管理CNS AE极具挑战,需要借助特定指南来定期评估、监测患者认知障碍、情绪、性格变化,即便实现,进一步讲,患者很可能也不愿意分享这些隐私话题。劳拉替尼疗效固然突出,但考虑到安全性问题,尤其CNS AE,一线直接使用它或2代-ALK-TKI仍存较大争议。等到劳拉替尼的mPFS和mOS释放,长期生存获益被真正验证后或许才是改变时。目前,三代ALK-TKI同堂,究竟如何选择呢?

  首先,目前劳拉替尼耐药机制未明,前线使用2代ALK-TKI是合理的,其次,考虑到劳拉替尼强大的颅内外疗效,基线伴脑转移、高肿瘤负荷、EML4-ALK不同3a/b重排可能更能从一线劳拉替尼治疗中获益,最后,使用劳拉替尼过程中,患者和家属应注意CNS不良反应。

  无论如何,三代AKL-TKI-劳拉替尼开启了ALK+NSCLC治疗新时代,它的故事也让人深思,疗效固然重要,但随着肿瘤患者生存不断延长,对生活质量的要求将与日增加,“活得好 ”和“活得久”不应该是跷跷板的两端。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期翻倍?

  更多药品详情请访问  劳拉替尼  https://www.kangbixing.com/drug/laolatini/


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(责任编辑:康必行-小雪)
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