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康奈非尼加比美替尼是BRAF V600E突变晚期结直肠癌患者的治疗新标准?

时间:2022-06-22 15:17 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       康奈非尼是一种BRAF抑制剂,靶向突变型BRAF V600E。BRAF V600E是MAPK信号通路中的关键酶,通路中包括RAS,RAF,MEK和ERK。MAPK通路可调节细胞增殖和存活以及其他活动,并且已知在突变的CRC中会异常地激活。Binimetinib是一种MEK抑制剂,靶向BRAF下游的MEK蛋白。联合使用Binimetinib和康奈非尼可能会阻止异常激活的信号通路。

  来自临床试验的数据表明,EGFR单克隆抗体可以增强BRAF抑制剂的抗癌活性,因此可以选择cetuximab。BRAF抑制作用会从负反馈回路释放受体,并可能导致EGFR重新激活。在BRAF V600E突变mCRC方案中添加EGFR靶向治疗可能会抵消这种不良作用,从而阻断EGFR信号通路。

  来自Scott Kopetz教授主导的BEACON CRC是一个的3臂的Ⅲ期随机临床研究(NCT02928224),在BRAF V600E突变mCRC患者中,评价三联康奈非尼(ENCO)+Binimetinib(BINI)+西妥昔单抗(CET)和二联ENCO+CET对比标准治疗(伊立替康+CET或FOLFIRI+CET)的疗效和安全性,主要终点是三联组与对照组OS和ORR。基于此前公布的疗效和安全性数据,三药联合疗法在2018年8月获得突破性疗法称号,以及针对一/二线治疗失败的BRAF V600E mCRC 患者的NCCN指南的2a类治疗建议。在2020年ASCO会议上,BEACON CRC带来了进一步的研究情况更新。

康奈非尼

  截止到投稿日期,该研究共入组了665例一线或二线治疗后疾病进展的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者。按1:1:1随机分配患者到三联组、二联组和标准治疗组。结果表明,与标准疗法相比,靶向联合疗法具有更长的OS和更高的缓解率。三联和二联靶向治疗组的中位OS均为9.3个月,显著优于对照组的5.9个月(HR,0.6;P <.001)。独立审核的三联和二联方案的客观缓解率ORR分别为27%、20%(95%CI分别为21-33%和15-25%),而对照组仅为2%(95%CI,<1-5%)(P <.001)。

  PFS的数据显示了与OS同样的趋势。相比标准治疗组的1.5个月,三联组的4.5个月(HR 0.42; 95% CI, 0.33-0.53)和二联组的4.3个月(HR 0.44; 95% CI, 0.35-0.55)具有明显优势。另一方面,靶向联合疗法具有良好的耐受性和安全性。在3-4级不良反应的统计中,三联疗法发生率较高的是胃肠道不良反应,包括腹泻、恶心、呕吐等。在临床应用中,医生可能会担心ENCO和CET的皮肤毒性叠加,但在本研究中我们发现,联合靶向组的严重皮炎发生率并不高于单药CET的对照组。其他需要注意的不良反应包括激酶和肌酐升高等。

  最后,Rona D. Yaeger博士总结,BEACON CRC研究的最新结果显示,康奈非尼联合cetuximab显著改善BRAF V600E突变mCRC患者的OS、ORR和PFS,并且具有良好的耐受性和安全性。康奈非尼、cetuximab和binimetinib的三联疗法并未显示出比二联疗法更优的疗效。基于这一研究结果,FDA于2020年4月就二联疗法在上述适应症的优先审核做出批准。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小雪)
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