众所周知，非小细胞肺癌（NSCLC）是我国肿瘤世界的头号杀手。其中间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变往往被称为“钻石突变”，首先是因为突变率相对较低，仅占所有NSCLC的3-7%，其次不断迭代的ALK小分子酪氨酸激酶抑制剂靶向药物（ALK-TKIs）均可改善患者的不良预后，帮助患者实现了不同程度的长期生存。
即便如此，这个“钻石”不仅“难啃”，而且“很贵”！因中国人口基数大，每年约有3.5万人罹患此病，并呈发病年龄较轻，疾病进展较快特点。而且它还特别喜好“上头”，高达29%-40%的ALK突变NSCLC患者在初诊时即伴有脑转移，而且随着疾病进展，这个比例更是超过一半。
一旦发生脑转移，患者病情会急剧恶化，情绪持续低落，生活质量严重下降，由此引起的反复入院治疗及额外开支给患者和家庭都带来了严重的经济负担。所以“直捣”肺部病灶和同时控制“上头”，就有机会在临床上极大提升脑转移患者的生存获益。那么初露锋芒的劳拉替尼能否双剑齐发，开启ALK突变NSCLC一线治疗的新篇章呢？
近日，由香港中文大学莫树锦教授、广东省人民医院吴一龙教授和澳洲Peter MacCallum癌症中心Benjamin J.Solomon教授等联合开展的一项对CROWN III期临床试验进行事后分析的结果，在著名期刊Journal of Clinical Oncology上发表。
结果显示：劳拉替尼能够高效控制脑转移病灶和缓解颅内症状，在基线有脑转移患者中，颅内进展率仅为7%，而克唑替尼组为72%；在基线无脑转移的患者中，劳拉替尼更将颅内进展率控制在惊人的1%，克唑替尼组高达18%。而且劳拉替尼依从性良好，中枢神经系统（CNS）不良事件临床可控。以上提示劳拉替尼颅内活性强大，有望成为一线治疗ALK突变NSCLC晚期患者的优选。
从整体ALK治疗领域来看，近年来TKIs进展十分迅速。珠玉在前的阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼能显著延长ALK突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS），抗肿瘤效果均优于克唑替尼，但控制颅内进展和脑保护效果仍有非常巨大的提升空间，临床需求迫切。这正是开展CROWN试验事后分析的潜在原因之一。从劳拉替尼自身来看，2020年发表于NEJM的CROWN临床试验结果已表明：与克唑替尼相比，劳拉替尼能使既往未接受治疗的ALK突变NSCLC患者颅内进展风险与相关死亡风险显著下降72%，风险比仅为0.27。且在基线有脑转移的患者中，劳拉替尼组的颅内病灶客观缓解率达82%，颅内完全缓解率高达71%。
虽然这是目前ALK-TKIs在颅内治疗中的最佳数据，但劳拉替尼同其他高效入脑的药物类似，始终无法规避CNS不良事件。由于3-4级不良事件发生率高于克唑替尼以及其他潜在CNS不良事件的干扰（如认知功能或情感障碍等），对劳拉替尼的治疗安全性产生了一些争论，亟须拨开迷雾。鉴于此，研究团队比较了劳拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK突变晚期NSCLC患者（有或无脑转移）的颅内疗效及安全性，并对CNS不良事件进行事后分析和临床管理。纳入的296名患者被随机（1：1）分配到劳拉替尼组（100 mg，一次/日）或克唑替尼组（250 mg，两次/日），且两组不允许交叉。经盲态独立评审委员会（BICR）评估：劳拉替尼组共有149名患者，其中38名（26%）有基线脑转移；而克唑替尼组共有147名患者，其中40名（27%）有基线脑转移。每隔8周行CNS核磁共振成像检查，并对全部患者报告转归进行定期肿瘤学评估。根据有/无基线脑转移，分别评估两组的PFS、CNS进展和未进展的累计发生率、颅内完全缓解率、疾病缓解持续时间(DOR)和药物安全性等指标。
PFS：在基线有脑转移的78名患者中，劳拉替尼组12个月PFS率为78%，克唑替尼组为22%（P<0.0001）；在基线无脑转移的218名患者中，两组12个月PFS率分别为78%V.S.45%（P<0.0001）。劳拉替尼具有碾压性优势。
而且在2022年美国癌症研究学会（AACR）大会上劳拉替尼再添捷报：在随访36.7个月之后，对整体患者而言，劳拉替尼尚未达到中位PFS，而克唑替尼组为9.3个月，两组3年PFS率分别为63.5%V.S.18.9%（P＜0.001）。截至数据统计时，劳拉替尼组的PFS曲线仍未见下行趋势，开创了ALK领域治疗的新纪录。
颅内完全缓解率：在基线有脑转移患者中，劳拉替尼组有61%（23/38）发生CNS完全缓解，克唑替尼组只有15%（6/40）。并在至少一次可测量的基线脑转移患者中，劳拉替尼组这一比例为71%（12/17），而克唑替尼组仅有8%（1/13）。
DOR：在至少一次可测量的基线脑转移且对劳拉替尼产生完全缓解的12例患者中：有10例（83%）的DOR超过12个月，有5名（42%）超过18个月DOR。而且大部分患者在数据统计截止时，仍在接受劳拉替尼治疗。
CNS进展累积发生率：在基线有脑转移患者中，劳拉替尼组12个月CNS进展累积发生率为7.4%，而克唑替尼组为72.3%（P＜0.001）；在基线无脑转移的患者中，劳拉替尼组仅为1.0%，而克唑替尼组为17.8%（P＜0.001）。此结果提示劳拉替尼可强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展，对ALK突变NSCLC患者（无论是否伴有脑转移）的脑部具有保护作用。
在备受关注的CNS安全性方面：劳拉替尼组有52名（35%）出现了CNS不良事件，62%为1级（32/52），29%为2级（15/52），10%为3级（5/52），无4级及以上不良事件发生。克唑替尼组中，有15名（11%）出现了CNS不良事件，其中11例（73%）为1级，4例（27%）为2级，无3级及以上不良事件。
CNS不良事件管理：上述52名患者共发生了86次CNS不良事件。未进行任何临床干预的有53次，其中28次自行缓解，1次加剧，24次并未解决（但有23次是可耐受的1级反应）；有20次通过调整剂量同时使用其他药物进行管理，其中15次得到缓解，2次加剧，3次并未解决；有11次仅针对副反应合并用药，其中5次得到缓解，6次并未解决；另有2例永久性停药。整体来说，56%的CNS不良事件得到解决，大多数不需要临床干预，调整劳拉替尼剂量不影响患者PFS。
另外劳拉替尼组中有7.4%的患者因不良事件而导致永久停药，低于克唑替尼组的9.9%。而且劳拉替尼每日仅需口服一次，可提升患者依从性，有利于长期管理患者。
综上所述：对于ALK突变NSCLC晚期患者（有或无脑转移），劳拉替尼可显著改善PFS，减少CNS进展，颅内保护效果显著，而且至颅内进展时间和完全缓解率均优于克唑替尼。提示在此类患者中尝试使用劳拉替尼，也许能实现生存质量、生存周期和颅内保护全面获益，进一步改变ALK突变NSCLC靶向治疗的一线格局。
当然此分析也有一些不足之处：因临床准确评估CNS不良事件难度较大，难免会遗漏一些本应被纳入统计分析的相关事件。另外，现阶段无法全程评估CNS不良事件，使全面解决和妥善处理不良事件成为了一个难点。而且可能会有比EORTC QLQ-C30评估生存质量更特异的方法学指数，遗憾的是，相关数据并未收集。尽管如此，我们依然可以拭目以待劳拉替尼在ALK突变NSCLC晚期患者的治疗道路上披荆斩棘，继续展现斐然疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)治疗ALK非小细胞肺癌显示出怎样的疗效？
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