劳拉替尼是首款被批准上市的三代靶向治疗药物，其特殊的药物设计使该药具有良好的通过血脑屏障的能力和对耐药突变广泛的覆盖谱。近期，劳拉替尼与克唑替尼头对头比较一线治疗晚期NSCLC患者的CROWN研究在ESMO年会上公布其首次中期分析的结果，研究全文于近期在线发表于《新英格兰医学杂志》。
ALK融合定义了一类特殊类型的晚期非小细胞肺癌患者，PROFILE-1014研究证实了克唑替尼较含铂双药化疗具有更好的疗效，因此成为首款靶向治疗药物和一线标准治疗选择。几项前瞻性临床研究则证实了二代药物，包括阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼较克唑替尼效果更优，且这些药物具有良好的通过血脑屏障的能力，因此建立了新的一线标准治疗，但患者仍然可以因为疾病进展而导致治疗失败。
劳拉替尼是一款新型三代ALK-TKI抗类药物，拥有最广泛的针对AK耐药突变的覆盖谱，且具有良好的通过血脑屏障的能力。前期研究发现，劳拉替尼后线治疗一代或二代ALK-TKI类药物耐药的患者具有良好的抗肿瘤活性，且对于脑膜转移的患者具有良好的治疗效果。CROWN研究是一项III期全球多中心随机对照研究，旨在探索劳拉替尼和克唑替尼一线治疗携带ALK融合的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。本研究旨在报道预设的首次中期分析结果。
符合标准的患者如下：年龄≥18或20周岁(依地区不同而定)，组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带ALK融合，ALK融合基于免疫组化检测(D5F3抗体)，无症状脑转移或稳定脑转移患者允许入组。患者至少有一个颅外可测量病灶，PS评分0~2分。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为劳拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日两次治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。每28天为一个治疗周期研究。根据是否有脑转移以及患者种族(亚裔或非亚裔)进行分层。主要研究终点为独立评审委员会评估的PFS，次要研究终点为研究者评估的PFS、OS、ORR、颅内ORR以及安全性。研究每8周进行一次疗效评估。无论患者是否有脑转移，基线及每次随访需接受核磁检测，本研究基于OBF法进行I类错误控制。
从2017年5月至2019年2月，共计23个国家104个研究中心的296例患者入组。劳拉替尼组和克唑替尼组分别入组149例和147例患者，克唑替尼组有5例患者未接受治疗，但纳入ITT分析人群。两组之间基线特点均衡可比。劳拉替尼组和克唑替尼组分别有26%和27%的患者基线存在脑转移。数据截止时，两组分别有103例和31例患者仍然接受研究药物治疗，中位随访时间分别为18.3个月和14.8个月。疗效：数据分析时，两组分别有28%和59%的患者出现疾病进展或死亡。在ITT分析人群中，两组中位PFS分别为9.3个月和未达到，12个月PFS率分别为78%和39%，HR=0.28。亚组分析在不同亚组中均观察到了劳拉替尼的获益。研究者评估的12个月PFS率分别为80%和35%，HR=0.21。
独立评审委员会评估的ORR分别为76%和58%，12个月响应持续率分别为70%和27%。研究者评估的结果与此相似。78例基线有脑转移的患者，独立评审委员会评估的ORR分别为66%和20%，其中，61%和15%的患者颅内病灶评估为CR，12个月颅内响应率分别为72%和0%；30例基线有可测量病灶的脑转移患者，颅内ORR分别为82%和23%，分别有71%和8%的患者颅内评估为CR，12个月累积颅脑转移风险分别为3%和33%。首次数据公布时，两组共有51例患者出现死亡事件，OS尚不成熟。
安全性：共有291例患者接受至少一次研究药物治疗，组成安全性分析人群，整体上，劳拉替尼组任何级别的不良反应发生率在更多。以下不良反应在劳拉替尼组更常见，包括：高胆固醇血症70%vs.4%，高甘油三酯血症64%vs.6%，水肿55%vs.39%，体重增加38%vs.13%，外周神经病变34%vs.15%，认知异常21%vs.6%，贫血19%vs.8%，高血压18%vs.2%，情绪异常16%vs.5%。以下不良反应在克唑替尼组更常见，包括：腹泻52%vs.21%，恶心52%vs.15%，视觉异常39%vs.18%，呕吐39%vs.13%，谷丙转氨酶升高34%vs.17%，乏力32%vs.19%，便秘30%vs.17%，食欲下降25%vs.3%，味觉异常16%vs.5%，心动过缓12%vs.1%。3度及以上不良反应发生率在劳拉替尼组和克唑替尼组分别为72%和56%，最常见3度及以上不良反应在劳拉替尼组包括：甘油三酯升高20%，体重增加17%，胆固醇升高16%，高血压10%，严重不良反应发生率分别为34%和27%。均有5%的患者出现致命性不良反应，分别有49%和21%的患者因不良反应导致剂量降低，7%和9%的患者因不良反应导致治疗永久终止。
研究结论：首次中期分析发现，劳拉替尼一线治疗携带ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者较克唑替尼具有更好的PFS以及更高的颅内缓解率，但3度以上不良反应发生率更高。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)为ALK阳性初治肺癌患者带来了新选择？
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