系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的克隆性血液肿瘤，在约95%的病例中由KIT D816V突变驱动。晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）包括侵袭性SM（ASM）、系统性肥大细胞增多症伴血液学相关肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。AdvSM患者的预后较差，亟需新的治疗选择。阿伐普替尼是一种KIT D816V抑制剂，在EXPLORERⅠ期研究（NCT02561988)中，阿伐普替尼展现出不受既往治疗或亚型影响的高反应率，且阿伐普替尼诱导的反应随时间推移而加深。

　　一项PATHFINDER（NCT03580655）临床试验是一项开放标签、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估阿伐普替尼在AdvSM患者中的疗效。研究纳入年龄≥18岁且确诊为AdvSM的患者。主要终点是基于mIWG-MRT-ECNM标准的总体反应率（ORR）。这项预先指定的中期分析包括32例可评估ORR的患者。次要终点为基于AdvSM症状评估表的总症状评分（TSS）和安全性。

　　截至2020年6月23日，62例AdvSM患者接受了每天一次（QD）口服200 mg阿伐普替尼的治疗，52/62（84%）患者仍在接受治疗。患者中位年龄为69岁（范围：31～88），45%为女性，31%为ECOG PS 2～3分，68%接受过既往全身治疗（55%为midostaurin）。

　　中期分析时，中位随访时间10.4个月，32例可评估患者中的ORR达到75%。6例（19%）患者完全缓解（CR）伴完全或部分血液学恢复。中位至反应时间为2个月（范围：0.3～12）；反应随着时间的推移而加深。可评估患者的中位总生存（OS）未达到，估计的12个月OS为87%。

　　在所有患者（N=62）中，血清类胰蛋白酶、骨髓肥大细胞和KIT D816V突变等位基因负荷等指标与基线相比均有≥50%的下降。基线时的平均TSS（N=56）为18.3分，主要症状包括疲劳、斑丘疹、瘙痒、潮红和腹痛。治疗后TSS迅速改善，并持续到第11个周期，平均改善率为36%，比基线平均TSS低9.8分（N=22）。常见（≥25%）不良事件（AEs）（任何级别，≥3级）为外周（50%，3%）和眶周（35%，3%）水肿、血小板减少（32%，8%）和贫血（29%，16%）。3例（5%）患者因治疗相关AEs停药，3例（5%）患者因疾病进展停药，其中1例患者转化为急性髓系白血病。有3人（5%）死亡，均被认为与治疗无关。7例（11%）患者出现认知障碍（均为1、2级）。1例（2%）患者发生4级硬膜下血肿，该患者在基线和事件发生前有严重的血小板减少症（血小板<50×109/L）。基于此，后续治疗中排除了治疗前有严重血小板减少症的患者，并增加了血小板检测的频率，对有严重血小板减少症患者进行酌情停药。

　　PATHFINDER研究中期分析显示阿伐普替尼200 mg QD剂量可以诱导快速、持久的反应，且无论AdvSM的亚型和既往治疗情况如何，阿伐普替尼的反应都会随时间加深，使AdvSM患者症状改善。阿伐普替尼通常耐受性良好，极少数患者因AEs停止治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)用于胃肠道间质瘤的治疗效果显著？

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