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普纳替尼/普奈替尼(PONATINIB)为胃肠道间质瘤患者耐药后提供了治疗选择?

时间:2022-07-27 10:51 来源:药品咨询 作者:康必行-小玲

  胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性恶性肿瘤,有超过85%的GIST患者存在受体酪氨酸激酶KIT基因突变,5%的患者存在血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)基因突变。普纳替尼在晚期GIST患者中表现出抗肿瘤活性,特别是在KIT外显子11(KIT ex11)突变的患者中疗效显著。为进一步评估晚期GIST患者接受普纳替尼治疗的安全性和有效性,特开展本次II期临床研究。同时进行ctDNA分析,探讨肿瘤突变状态与普纳替尼活性之间的关系。

普纳替尼

  本项II期、单臂、开放性、多中心研究根据是否存在KIT ex11原发性突变,将既往TKI治疗失败的转移性和/或不可切除GIST患者入组2个队列。患者最初接受普纳替尼为45 mg,每日一次。

  2013年10月临床暂停后,对合格性进行了修订,仅纳入当时接受所有3种获批TKI(伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼)治疗GIST的患者;未接受至少3次既往治疗的入组患者,如果在普纳替尼治疗期间未达到至少持续≥16周的SD,则停止治疗。此外,临床暂停后,该研究对入组患者降低剂量以降低动脉闭塞事件(AOE)的风险。

  本研究主要终点是第16周时经研究者评估的临床获益率(CBR),定义为KIT ex11阳性队列中根据改良RECIST第1.1版确定的完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)的复合终点,次要终点为KIT ex11阴性队列和总入组人群中第16周时经研究者评估的CBR和客观缓解率(ORR),并评估ctDNA中的KIT突变。

  该项前瞻性研究共计入组45例患者(30例KIT ex11阳性和15例KIT ex11阴性)。截至2016年8月1日,中位随访时间分别为14.7和13.6个月,两组16周CBR分别为36%(KIT ex11-阳性;主要终点)和20%(KIT ex11-阴性)。总患者人群中的CBR为30%(13/43)。ctDNA分析(n=37)显示,血浆和肿瘤之间原发性KIT突变具有很强的一致性。在35%的总体患者和54%的KIT ex11阳性患者中,检测到至少两种(最多8种)继发性突变。突变ctDNA水平较基线的变化与临床活性一致。普纳替尼对KIT exon9原发突变患者无效。耐药性与V654A的出现有关。分别有3例和2例患者发生AOE和静脉血栓栓塞事件。6例患者死亡;2例患者出现死亡(肺炎和肺栓塞)可能与普纳替尼相关。

  普纳替尼在晚期GIST中表现出活性,尤其是在KIT ex11阳性疾病中。ctDNA分析证实,先前接受TKI治疗的晚期GIST存在异质性耐药突变,其检测到的原发突变与肿瘤活检中检测到的原发突变一致,可进一步用于指导基于耐药突变的个性化治疗策略。安全性与既往研究一致。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)相关安全信息有哪些?

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(责任编辑:康必行-小梦)
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