T细胞耗竭是制约免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法疗效的核心瓶颈，在实体瘤中这一难题尤为突出。该研究构建功能缺陷的CAR-T细胞体外模型模拟T细胞耗竭表型，对FDA已获批小分子药物库开展筛选，最终发现米替福新（Miltefosine）可以不依赖PD‑1/PD‑L1通路，逆转耗竭CAR-T的功能损伤；即便在PD-1单抗已经失效的终末耗竭T细胞中，依旧可以重振CAR-T的抗肿瘤活性。单细胞测序结果提示，米替福辛处理后效应T细胞亚群占比明显提升。机制层面，米替福辛修复耗竭CAR-T细胞受损的糖酵解与氧化磷酸化，重塑细胞能量代谢。在同基因、异种移植实体瘤小鼠模型中，米替福辛均可增强CAR-T、内源性T细胞清除实体肿瘤的能力，具备免疫增效药物的开发潜力。

　　这项研究的创新亮点：首次证实米替福新通过上调糖酵解、促进葡萄糖摄取，修复耗竭CAR-T细胞功能、强化抗肿瘤免疫，为实体瘤免疫治疗提供了“靶向T细胞能量代谢”这一新策略；依托CAR-T耗竭模型筛选老药，挖掘已上市药物的新用途，降低新药开发门槛，为免疫联合方案开辟新思路。同时该研究存在局限：所有体内验证均在小鼠模型完成，尚缺乏人体临床试验数据；米替福辛对其他免疫细胞的调控作用未系统研究；药物调控代谢通路的精细分子机制仍有待深挖。研究设计包含体外细胞实验与动物体内验证，运用代谢检测、流式细胞术、单细胞测序等手段评估T细胞功能及能量状态：体外证实米替福辛提升CAR-T葡萄糖摄取、糖酵解水平，改善细胞能量稳态；小鼠实体瘤模型中，联合米替福辛可显著增强CAR-T的肿瘤抑制效果。

　　研究结论：米替福新能够修复耗竭CAR-T细胞的代谢缺陷，恢复其抗肿瘤活性，有潜力作为免疫治疗增效剂，用于攻克实体瘤免疫治疗耐药难题。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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